[Morpheus-panBC] Etude évaluant l'efficacité et l'innocuité de plusieurs combinaisons de traitements chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé

Il s’agit d’une étude générale évaluant l’efficacité et l’innocuité de plusieurs combinaisons de traitements chez les participantes atteintes d’un cancer du sein localement avancé métastatique ou inopérable.

L’Inavolisib est un puissant inhibiteur sélectif de PI3K alpha (PI3Kα).

L’Abémaciclib et le Ribociclib sont des inhibiteurs sélectifs des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Cette inhibition entraîne la diminution de la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), conduisant à un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire et donc de la prolifération cellulaire.

Le Fulvestrant est un antagoniste stéroïdien compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’ oestradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des oestrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle. Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux oestrogènes.

Le Trastuzumab Deruxtecan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.

L’étude est composé de 12 bras dont 4 sont encore ouverts:

Bras Expérimental - Inavolisib + Abémaciclib + Fulvestrant: Participants aux récepteurs hormonaux positifs (HR+). Cycles de 28 jours.

Abémaciclib, administré par voie orale, à la dose de 150 mg deux fois par jour, les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours + Fulvestrant, administré par voie intramusculaire, à la dose de 500 mg, les jours 1 et 15 du cycle 1, puis le jour 1 de chaque cycle par la suite + Inavolisib, administré par voie orale, à la dose de 9 mg les jours 1 à 28 de chaque cycle.

Expérimental - Inavolisib + Ribociclib + Fulvestrant: Participants aux récepteurs hormonaux positifs (HR+). Cycles de 28 jours.

Inavolisib, administré par voie orale, à la dose de 9 mg les jours 1 à 28 de chaque cycle + Ribociclib, administré par voie orale, à la dose de 400 mg, les jours 1 à 21 de chaque cycle + Fulvestrant, administré par voie intramusculaire, à la dose de 500 mg, les jours 1 et 15 du cycle 1, puis le jour 1 de chaque cycle par la suite.

Expérimental - Inavolisib (6 mg) + Trastuzumab Deruxtecan: Participants HER2+/HER2-low. Cycles de 21 jours.

Inavolisib, administré par voie orale, à la dose de 6 mg les jours 1 à 28 de chaque cycle + trastuzumab deruxtecan, administré par voie intraveineuse, à la dose de 5,4 mg/kg, le jour 1 de chaque cycle.

Expérimental - Inavolisib (9 mg) + Trastuzumab Deruxtecan: Participants HER2+/HER2-low. Cycles de 21 jours.

Inavolisib, administré par voie orale, à la dose de 9 mg les jours 1 à 28 de chaque cycle + trastuzumab deruxtecan, administré par voie intraveineuse, à la dose de 5,4 mg/kg, le jour 1 de chaque cycle.

Critères d’inclusion:

• Cancer du sein localement avancé métastatique ou inopérable
• Confirmation de la mutation PIK3CA
• Cancer du sein HR+ métastatique ou inopérable localement avancé, documenté histologiquement et ayant déjà reçu des lignes de traitement pour une maladie métastatique
• Confirmation du statut HER2+ ou HER2-low
• Glycémie à jeun < 126 mg/dL ou < 7,0 mmol/L et HbA1c </= 6,4 %

Critères d’exclusion:

• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)
• Douleur incontrôlée liée à la tumeur
• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active
• Antécédents de maladie leptoméningée.