[PEACE7] Étude évaluant l'efficacité et la sécurité du DAROLUTAMIDE et de la RADIOTHERAPIE STEREOTAXIQUE à dose augmentée chez les patients atteints d'un cancer localisé de la prostate et présentant des caractéristiques à haut risque de rechute

Il s’agit d’un essai de phase III randomisé avec un plan factoriel évaluant l’efficacité et la sécurité du darolutamide et de la radiothérapie stéréotaxique à dose augmentée chez les patients atteints d’un cancer localisé de la prostate et présentant des caractéristiques à haut risque de rechute (définis comme des patients présentant au moins 2 critères de risque élevé de la classification du National Comprehensive Cancer Network). L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’efficacité du darolutamide et d’une radiothérapie stéréotaxique à dose augmentée ciblant la prostate en association avec la thérapie de privation androgénique et la radiothérapie ganglionnaire pelvienne en termes de survie sans métastase (MSF).

Le Darolutamide est est un inhibiteur des récepteurs aux androgènes (RA) doté d’une structure de pyrazole flexible à substituants polaires qui se lie directement et avec une forte affinité au domaine de liaison du ligand du récepteur. Le darolutamide inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire des RA et la transcription médiée par les RA. Un métabolite majeur, le céto-darolutamide a présenté une activité in vitro similaire au darolutamide. Le traitement par darolutamide réduit la prolifération des cellules prostatiques cancéreuses, ce qui lui confère une puissante activité antitumorale.

L’étude est composée de 4 bras randomisés:

Bras A (bras standard) : Thérapie de privation androgénique à la discrétion de l’investigateur pendant 2 ans + radiothérapie conventionnelle fractionnée ou modérément hypofractionnée de la prostate incluant la radiothérapie ganglionnaire pelvienne

Bras B (bras expérimental): Thérapie de privation androgénique à la discrétion de l’investigateur pendant 2 ans + radiothérapie conventionnelle fractionnée ou modérément hypofractionnée de la prostate incluant la radiothérapie ganglionnaire pelvienne + darolutamide à la dose de 600 mg par voie orale deux fois par jour.

Bras C (bras expérimental) : Thérapie de privation androgénique à la discrétion de l’investigateur pendant 2 ans + radiothérapie ganglionnaire pelvienne conventionnelle fractionnée ou modérément hypofractionnée + Radiothérapie corporelle stéréotaxique de la prostate

Bras D (bras expérimental) : Thérapie de privation androgénique à la discrétion de l’investigateur pendant 2 ans + radiothérapie ganglionnaire pelvienne conventionnelle fractionnée ou modérément hypofractionnée + Radiothérapie corporelle stéréotaxique de la prostate + darolutamide à la dose de 600 mg par voie orale deux fois par jour.

Les patients qui auraient pu recevoir un traitement anti-androgénique avant de rejoindre l’étude doivent avoir commencé le traitement anti-androgénique dans un délai maximum de 6 semaines avant la randomisation. Dans le cas contraire, le traitement anti-androgénique sera débuté le jour 1 (ou 14 jours au plus tard après la randomisation).

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement
• Répondre à au moins 2 des critères suivants de la classification NCCN :
  • Score de Gleason ≥ 8
  • Maladie T3 ou T4 (T3 définie par IRM est acceptable)
  • Antigène prostatique spécifique ≥ 20 ng/mL
• Taille de la prostate à l’IRM \< 100 cc

Critères d’exclusion :

• Métastase détectable cliniquement ou radiologiquement, métastase des ganglions lymphatiques pelviens sur l’imagerie de nouvelle génération (PSMA PET/CT), ganglions lymphatiques pelviens hypertrophiés (≥ 1 cm de petit diamètre) sur l’IRM Remarque : patients atteints d’une maladie ganglionnaire infra-centimétrique (\<1 cm de petit diamètre) sur l’imagerie conventionnelle et une hyperfixation équivoque sur l’imagerie de nouvelle génération peuvent être incluses
• Antécédents récents de résection transurétrale de la prostate ou d’énucléation de la prostate (moins de 6 mois) Remarque : les patients présentant des symptômes obstructifs sévères (définis par un score international des symptômes de la prostate (IPSS) ≥ 20) doivent être soigneusement évalués pour exclure la nécessité d’une résection transurétrale de la prostate/énucléation de la prostate
• Traitement antérieur du cancer de la prostate, y compris la prostatectomie, à l’exception de la dissection des ganglions lymphatiques (seuls les patients atteints d’une maladie pN peuvent être inclus) ou de l’ADT (commencé plus de 6 semaines avant la randomisation)
• Diabète sucré non contrôlé
• Trouble gastro-intestinal ou procédure susceptible d’interférer de manière significative avec l’absorption du traitement de l’étude. Troubles gastro-intestinaux graves empêchant l’irradiation pelvienne
• Traitement antérieur pour un cancer de la prostate (chirurgie ou radiothérapie) ou irradiation pelvienne antérieure qui rendrait impossible la radiothérapie de la prostate/du bassin
• Traitement antérieur par inhibiteurs des récepteurs aux androgènes (RA) de deuxième génération, autres inhibiteurs RA expérimentaux ou inhibiteurs de l’enzyme CYP17
• Utilisation d’œstrogènes ou d’inhibiteurs de la 5-α réductase ou d’inhibiteurs RA
• Chimiothérapie ou immunothérapie antérieure pour un cancer de la prostate