#NCT06486883
Cancer du sein Phase 2

[PONTIAC] Sécurité et efficacité du T-DXd par rapport à l'hormonothérapie à base d'inhibiteurs de CDK4/6 en première ligne de traitement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé HR-positif et HER2-faible/ultra-faible de sous-type non luminal

Mis à jour le 7 mars 2026

Cet essai clinique étudie un type de cancer du sein avancé, défini comme présentant des récepteurs hormonaux positifs (RH+) et une expression négative de HER2 (HER2-), et classé comme non luminal par profilage d’expression génique (PAM50). Les patientes seront traitées par trastuzumab deruxtecan (T-DXd) ou par un inhibiteur de CDK4/6 (CDK4/6i) choisi par le médecin, associé à une hormonothérapie (HT). L’objectif principal de l’étude est d’analyser l’efficacité du T-DXd chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé RH+ et HER2- faible/ultra-faible, classé comme sous-type non luminal.

Médicaments administrés

  • Trastuzumab deruxtecan
    Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.
  • Palbociclib
    Le palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK) hautement sélectif et réversible. La cycline D1 et les CDK4/6 sont des effecteurs essentiels de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire. En bloquant CDK4/6, le cycle cellulaire est bloqué et les cellules cessent de proliférer.
  • Ribociclib
    Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Cette inhibition entraîne la diminution de la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), conduisant à un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire et donc de la prolifération cellulaire.
  • Abémaciclib
    L’abémaciclib est un inhibiteur des kinases dépendantes du cycle CDK4 et CDK6.
  • Fulvestrant
    Antagoniste stéroïdien compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’ oestradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des oestrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle. Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux oestrogènes.
  • Létrozole
    Le létrozole est un inhibiteur compétitif non-stéroïdien de l'aromatase, enzyme qui transforme les androgènes surrénaliens en estrogènes. Le létrozole provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus où le complexe cytochrome P450-aromatase est présent.
  • Anastrozole
    L'Anastrozole est un puissant et hautement sélectif inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase ayant l'AMM en France.
  • Exemestane
    L'aromatase est une enzyme qui catalyse la dernière étape de biosynthèse de l'oestradiol (aromatisation) et est présente dans les ovaires, le tissu adipeux, le foie, les muscles ou les seins. L' exemestane est un anti-aromatase stéroïdien de type I qui cause la suppression de la production périphérique des oestrogènes (principale source d'oestrogènes endogène à la ménopause) en se fixant de manière irréversible sur le site catalytique. Il n'existe aucun effet sur la biosynthèse surrénalienne des corticostéroïdes ou de l’aldostérone.

Description des bras de traitement

Bras A (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental où les patientes reçoivent du trastuzumab deruxtecan (T-DXd, 5,4 mg/kg) administré par perfusion intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours.

Bras B (COMPARATEUR ACTIF) : Bras comparateur actif où les patientes reçoivent, au choix du médecin, un inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib ou abémaciclib) associé à une hormonothérapie (fulvestrant, létrozole, anastrozole ou exémestane).

Critères d'inclusion

  • Sous-type de cancer du sein non luminal selon l'analyse centrale PAM50 déterminée dans les blocs de tissu tumoral FFPE les plus récemment disponibles (archivés ou nouvellement collectés) (6 semaines ou FFPE d'un échantillon tumoral obtenu après la dernière thérapie systémique antérieure) à partir d'une biopsie à l'aiguille ou d'une biopsie excisionnelle d'une lésion tumorale localement récurrente (sein ou ganglions lymphatiques locorégionaux) ou métastatique à l'exception des métastases osseuses.
  • Cancer du sein localement récidivant ou métastatique non résécable, documenté par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM), qui ne peut être réséqué à visée curative.
  • Aucun traitement systémique antérieur pour une maladie avancée.
  • Preuve d'une faible expression de HER2 (1+ en immunohistochimie [IHC] ou 2+ et négative au test d'hybridation in situ [ISH]) ou d'une expression ultra-faible de HER2 (IHC 0 avec un marquage membranaire faible et présent dans ≤ 10 % des cellules tumorales) dans un cancer du sein, conformément aux recommandations les plus récentes de l'ASCO/CAP, déterminées par un laboratoire central désigné par MEDSIR, à l'aide de l'anticorps Ventana 4B5. Cette évaluation doit être réalisée sur les blocs de tissu tumoral fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) les plus récents (archivés ou nouvellement prélevés) (6 semaines ou FFPE d'un échantillon tumoral obtenu après le dernier traitement systémique antérieur), issus d'une biopsie à l'aiguille ou d'une exérèse d'une lésion tumorale localement récidivante (sein ou ganglions lymphatiques locorégionaux) ou métastatique, à l'exclusion des métastases osseuses.
  • Les patients doivent avoir un statut HR-positif (récepteur des œstrogènes [ER] et/ou récepteur de la progestérone [PgR] positif défini comme ≥ 1 % de cellules colorées positives) selon les directives ASCO/CAP les plus récentes déterminées localement avant l'entrée dans l'étude.
  • Les patientes doivent présenter des critères de résistance endocrinienne : progression de la maladie pendant l’hormonothérapie adjuvante ou au cours de la première année suivant la fin de celle-ci ; ou des critères de sensibilité endocrinienne : apparition de métastases ou progression de la maladie ≥ 12 mois après la fin de l’hormonothérapie adjuvante, associée à au moins un des critères suivants : * 50 % de cellules positives pour les récepteurs aux œstrogènes ; * et/ou grade histologique élevé ou Ki67 > 50 % sur la tumeur primitive ; * et/ou métastases hépatiques ; * et/ou sous-type non luminal connu selon l’analyse PAM50 locale.
  • Les patients traités par un CDK4/6i en situation adjuvante avec un intervalle sans traitement (TFI) ≥ à 12 mois après la fin du traitement par CDK4/6i sont éligibles.
  • Patients de sexe féminin ou masculin âgés de 6 à 18 ans au moment de la signature du formulaire ICF.
  • État de performance ECOG de 0 à 1.
  • Espérance de vie minimale de ≥ 12 semaines au moment du dépistage.
  • Les patients doivent être capables de comprendre le but de l'étude et avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit (FCE) avant de commencer les procédures spécifiques du protocole.
  • Les femmes en âge de procréer ayant des rapports sexuels avec un partenaire non stérilisé doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement. De plus, elles doivent s'engager à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace depuis la sélection des patientes jusqu'à 7 mois après la dernière administration de T-DXd, ou pendant la période spécifiée par les recommandations locales de prescription après la dernière administration du traitement par inhibiteur de CDK4/6 associé à une thérapie génique, choisi par le médecin. Les patientes doivent s'abstenir de tout don d'ovocytes et de tout allaitement pendant cette même période.
  • Les participants de sexe masculin ayant une activité sexuelle avec une partenaire en âge de procréer doivent être stérilisés chirurgicalement ou utiliser une méthode contraceptive efficace depuis la sélection jusqu'à 4 mois après la dernière dose de T-DXd, ou pendant la période spécifiée par les recommandations locales de prescription après la dernière dose du traitement par inhibiteur de CDK4/6 associé à l'ET, choisi par le médecin. Les participants de sexe masculin ne doivent ni donner ni conserver leur sperme pendant cette même période.
  • Les patients doivent être accessibles pour les traitements et le suivi.
  • Maladie évaluable selon les critères RECIST v.1.1. Les patients présentant une atteinte osseuse isolée ne sont pas admissibles. Les patients présentant des métastases osseuses associées à des masses des tissus mous de plus de 10 mm sont éligibles.
  • Les patients doivent présenter des fonctions médullaire, hépatique et rénale adéquates : * Hématologique (sans transfusion de plaquettes, de globules rouges ni administration de facteur de croissance granulocytaire dans les 14 jours précédant la première administration du traitement à l’étude) : numération des globules blancs (GB) > 3,0 × 10⁹/L, numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L, numération plaquettaire ≥ 100,0 × 10⁹/L et hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L). * Hépatique : albuminémie ≥ 2,5 g/dL ; bilirubinémie totale ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (≥ 3 fois la LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques ou des antécédents connus de maladie de Gilbert). Phosphatase alcaline (PAL) : 2,5 x LSN (5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques et/ou osseuses) ; aspartate aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) : 3 x LSN (5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques). Fonction rénale : clairance de la créatinine : 30 mL/min, déterminée selon la formule de Cockcroft-Gault (en fonction du poids corporel réel). Coagulation : rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine et temps de céphaline activée (TCA) : 1,5 x LSN.
  • Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur au grade 1 tel que déterminé par les critères de terminologie commune des événements indésirables (CTCAE) de l'Institut national du cancer des États-Unis (NCI) version 5.0 (v.5.0) (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur).
  • moins...

Critères d'exclusion

  • Patients présentant une dissémination viscérale symptomatique avancée, qui risquent de développer des complications potentiellement mortelles à court terme (y compris les patients présentant des épanchements massifs non contrôlés [pleuraux, péricardiques et/ou péritonéaux] et une lymphangite pulmonaire).
  • Atteinte connue du système nerveux central (métastases cérébrales et/ou carcinomatose leptoméningée). Les sujets présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives peuvent être inclus dans l'étude. Les sujets ayant des métastases cérébrales traitées, désormais asymptomatiques et ne nécessitant plus de traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants, peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont rétablis des effets toxiques aigus de la radiothérapie.
  • Les patientes ayant déjà été traitées par T-DXd et/ou fulvestrant sont éligibles. Remarque : les patientes ayant présenté une rechute plus d’un an après la fin du traitement par fulvestrant sont éligibles. Remarque I : un traitement antérieur par anti-HER2 en situation (néo-)adjuvante sera autorisé chez les participantes présentant une conversion de l’expression HER2-positive dans l’échantillon de tumeur mammaire primaire à une expression HER2-faible ou HER2-ultra-faible (perte de HER2) dans l’échantillon de tumeur récidivante.
  • Patients présentant une co-infection par le VHC ou des antécédents de co-infection par le VHC.
  • Patients présentant une cirrhose ou une fibrose diagnostiquées par imagerie ou biopsie antérieure.
  • Présente une immunodéficience primaire active ou une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  • Autre infection active non contrôlée au moment de l'inscription.
  • Administration d’un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l’étude.
  • Des antécédents de crises d'épilepsie non contrôlées, de troubles du SNC ou d'invalidité psychiatrique préexistante grave et/ou instable jugée par l'investigateur comme étant cliniquement significative et ayant un impact négatif sur l'observance du traitement médicamenteux ou compromettant la sécurité du sujet.
  • Utilisation actuelle d'aliments ou de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4, de médicaments connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4 (voir par exemple la section Médicaments interdits).
  • Abus de substances connu ou toute autre affection médicale grave et/ou non contrôlée concomitante qui, de l'avis de l'enquêteur, contre-indiquerait la participation du patient.
  • Incapacité ou refus de se conformer aux exigences du protocole, de l'avis de l'investigateur.
  • Traitement par une thérapie anticancéreuse approuvée ou expérimentale dans les 3 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
  • Traitement par chloroquine/hydroxychloroquine dans les 14 jours précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
  • Radiothérapie palliative avec un champ d'irradiation limité dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou avec un champ d'irradiation étendu ou ciblant plus de 30 % de la moelle osseuse dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
  • Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI pouvant altérer significativement l'absorption du CDK4/6i, comme des antécédents de chirurgie GI pouvant entraîner des anses intestinales borgnes et les patients atteints de gastroparésie cliniquement significative, de syndrome de l'intestin court, de nausées non résolues, de vomissements, d'une maladie inflammatoire de l'intestin active ou de diarrhée de grade CTCAE > 1.
  • Participation en cours à un autre essai clinique thérapeutique, à l'exception des autres études translationnelles.
  • Présenter une affection maligne concomitante ou une affection maligne survenue dans les 5 ans précédant l'inclusion dans l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus et du carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau ayant déjà fait l'objet d'un traitement à visée curative. Pour les autres cancers considérés comme présentant un faible risque de récidive, une discussion avec le médecin responsable de l'étude menée par le promoteur est requise.
  • Réaction allergique ou d’hypersensibilité connue à l’un des médicaments expérimentaux (ME) ou à leurs ingrédients inactifs.
  • Intervention chirurgicale majeure ou traumatisme important survenu dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou anticipation d'un besoin d'intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
  • Présente une maladie cardiaque active ou des antécédents de dysfonctionnement cardiaque ou de troubles de la conduction, notamment : * Antécédents d’infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois précédant la sélection, d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA II à IV), d’angor instable ou d’événement cardiovasculaire récent (moins de 6 mois), y compris un accident vasculaire cérébral. Les participants présentant un taux de troponine supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la sélection (telle que définie par le fabricant), et ne présentant aucun symptôme myocardique, doivent bénéficier d’une consultation cardiologique afin d’exclure un infarctus du myocarde. * Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 55 % déterminée par scintigraphie myocardique (MUGA) ou échocardiographie. Antécédents d'arythmie (extrasystoles ventriculaires multifocales, bigéminisme, trigéminisme ou tachycardie ventriculaire) symptomatique ou nécessitant un traitement (grade 3 de l'échelle NCI-CTCAE), fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré un traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. Les participants présentant une fibrillation auriculaire contrôlée par un traitement médicamenteux ou des arythmies contrôlées par un stimulateur cardiaque pourront être inclus dans l'étude. Allongement de l'intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) supérieur à 470 ms (femmes) ou à 450 ms (hommes), calculé sur la moyenne des trois électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations réalisés lors du dépistage. Antécédents d'allongement de l'intervalle QT associé à d'autres médicaments ayant nécessité leur arrêt, ou prise concomitante de tout médicament connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes. * Syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans chez les parents au premier degré.
  • Atteinte pulmonaire cliniquement sévère résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude, asthme sévère, bronchopneumopathie obstructive chronique sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, fibrose pulmonaire post-COVID-19, etc.), et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.), ou pneumonectomie antérieure (complète).
  • Présente des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonie non infectieuse ayant nécessité des stéroïdes, souffre actuellement d'une MPI/pneumonie ou présente une suspicion de MPI/pneumonie qui ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.
  • Les femmes enceintes ou allaitantes ou les patientes qui ne souhaitent pas utiliser une contraception hautement efficace telle que définie dans le protocole.
  • Infection connue actuelle par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie par un test négatif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] et un test positif pour les anticorps anti-HBc [AcHBc], associés à un test ADN du VHB négatif) et n'ayant pas suivi de traitement antiviral depuis plus de 6 mois sont éligibles. Ces participants doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter toute réactivation du VHB et avoir accès à un expert local de l'hépatite B pendant et après l'étude.
  • Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
  • moins...
Pathologies requises
Cancer du sein
Statuts HER2 requis
HER2 Faible
Statuts RH requis
RH Positif
Stade requis
Localement avancé Métastatique
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
Aucune
Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
Naïf de traitement systémique
ECOG Maximum
1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
Âge minimum
18

Centres d'investigation

1 centre investigateur en cours de recrutement

CHU Saint-Étienne Recrutement actif
Av. Albert Raimond 42270 Saint-Priest-en-Jarez France

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