[TROPION-Urothelial03] Étude du DATOPOTAMAB DERUXTECAN associé au CARBOPLATINE ou au CISPLATINE versus gemcitabine associée au carboplatine ou au cisplatine chez des participants atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique

Il s’agit d’une étude de phase 2/3 randomisée, ouverte, comparant le Datopotamab déruxtécan (Dato-DXd) associé au carboplatine ou au cisplatine à la gemcitabine associée au carboplatine ou au cisplatine chez des participants atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ayant progressé pendant ou après le traitement associant enfortumab védotin et pembrolizumab.

Le Datopotamab déruxtécan est un anticorps conjugué médicament ciblant TROP2 en cours de développement.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

La phase 2 (partie A) est composée de deux bras:

Bras expérimental - Dato-DXd, 4 mg/kg avec platine: Administration de Dato-DXd à la dose de 4 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines + Carboplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose d’ASC 4,5 ou 5,0 mg•min/mL OU Cisplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose de 70 mg/m2.

Bras expérimental - Dato-DXd, 6 mg/kg avec platine: Administration de Dato-DXd à la dose de 6 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines + Carboplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose d’ASC 4,5 ou 5,0 mg•min/mL OU Cisplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose de 70 mg/m2.

La phase 3 (partie B) est composée de deux bras:

Bras expérimental - Dato-DXd, RP3D avec platine: Administration du Dato-DXd à la dose RP3D en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines + Carboplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose d’ASC 4,5 ou 5,0 mg•min/mL OU Cisplatine en perfusion intraveineuse à une dose de 70 mg/m^2 le jour 1 ou de 35 mg/m^2 les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours.

Bras comparateur - Gemcitabine avec platine: Administration de Gemcitabine en perfusion IV à une dose de 1000 mg/m2 les jours 1 et 8 de chaque cycle de 3 semaines + Carboplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose d’ASC 4,5 ou 5,0 mg•min/mL OU Cisplatine en perfusion intraveineuse à une dose de 70 mg/m2 le jour 1 ou de 35 mg/m^2 les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours.

Critères d’inclusion :

• Carcinome urothélial non résécable ou localement avancé (T4b, N quelconque ; ou T quelconque, N 2-3) ou métastatique (T quelconque, N quelconque, M1) de la vessie, du bassinet, de l’uretère ou de l’urètre, confirmé par histologie ou cytologie. Les participants atteints d’un carcinome urothélial (à cellules transitionnelles) avec différenciation squameuse ou de types cellulaires mixtes sont éligibles si l’histologie est à prédominance urothéliale, conformément au protocole.
• Les participants doivent être jugés éligibles à recevoir une chimiothérapie à base de cisplatine ou de carboplatine, selon l’avis de l’investigateur. Les participants éligibles au cisplatine recevront ce traitement. Si un participant a reçu de la gemcitabine, du carboplatine ou du cisplatine pour un cancer de la vessie de stade précoce en situation adjuvante/néoadjuvante, la décision de réadministrer un traitement à base de platine sera laissée à l’appréciation de l’investigateur. Les participants ne reçoivent du carboplatine que s’ils ne sont pas éligibles au cisplatine.
• Les participants ne sont pas éligibles au cisplatine s’ils répondent à l’un des critères suivants :
  • a. DFG < 60 mL/min (le DFG peut être estimé par le calcul de la clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft-Gault, la méthode MDRD ou par l’analyse des urines de 24 heures). Pour la phase 2 : Les participants ayant un DFG <60 mL/min mais ≥50 mL/min mais ne présentant aucun autre critère d’inéligibilité au cisplatine (points b, c et d) peuvent être considérés comme éligibles au cisplatine selon le jugement clinique de l’investigateur. Pour la phase 3 : Les participants présentant une fonction rénale limite CrCl ≥40 mL/min à <60 mL/min qui ne présentent aucun autre critère d’inéligibilité au cisplatine (points b, c et d) peuvent recevoir du cisplatine selon un schéma à dose fractionnée, administré à raison de 35 mg/m^2 de cisplatine les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours, pour un maximum de 4 à 6 cycles. Chez les participants dont la clairance de la créatinine (CrCl) est comprise entre 50 mL/min et 60 mL/min, une dose complète de cisplatine peut également être administrée à la discrétion de l’investigateur, en fonction de l’évaluation clinique globale. Le schéma posologique et le niveau de dose du Dato-DXd ou de la gemcitabine ne sont pas modifiés lorsqu’ils sont associés à une dose fractionnée ou à une dose complète de cisplatine.
  • b. Pour les phases 2 et 3 : Perte auditive audiométrique de grade ≥ 2 selon l’échelle NCI-CTCAE
  • c. Pour les phases 2 et 3: Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 selon l’échelle NCI-CTCAE
  • d. Pour les phases 2 et 3: Insuffisance cardiaque de classe III selon l’échelle NYHA
• Doit avoir connu une progression radiographique ou une rechute pendant ou après 1 L d’EV (ou d’autres agents avec une charge utile de védotine) et de pembrolizumab (ou d’autres inhibiteurs de PD-1/PD-L1).
  • Les participants ayant interrompu le traitement par EV (ou d’autres agents contenant du védotin) et pembrolizumab (ou d’autres inhibiteurs de PD-1/PD-L1) en première ligne en raison d’une toxicité sont éligibles s’ils ont présenté une progression de la maladie après l’arrêt du traitement.
  • Les participants ayant reçu EV (ou d’autres agents contenant du védotin) associé à du pembrolizumab (ou d’autres inhibiteurs de PD-1/PD-L1) en néo-adjuvant ou en adjuvant et ayant présenté une progression pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant la fin de celui-ci seront également considérés pour inclusion, après approbation du médecin responsable du suivi du promoteur ou de son représentant.

Critères d’exclusion :

• Ont déjà reçu un traitement systémique autre que l’association d’EV et de pembrolizumab pour le cancer urothélial métastatique ou localement avancé. Les participants suivants pourront être considérés comme éligibles après approbation du médecin responsable de l’étude ou de son représentant désigné.
• Participant ayant progressé pendant ou après des traitements avec des actifs comprenant soit une charge utile anti-Nectin 4, soit une charge utile de vedotin (MMAE ou autres inhibiteurs de microtubules) combinée à des inhibiteurs de PD1/PD-L1 dans 1L la/mUC.
• Traitement par l’un des moyens suivants :
  • Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d’organe solide.
  • Traitement concomitant avec tout médicament interdit par ce protocole.
  • Thérapie ADC antérieure ciblant TROP2.