[TROPION-Urothelial03] Étude du DATOPOTAMAB DERUXTECAN associé au CARBOPLATINE ou au CISPLATINE versus gemcitabine associée au carboplatine ou au cisplatine chez des participants atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique

Il s’agit d’une étude de phase 2/3 randomisée, ouverte, comparant le Datopotamab déruxtécan (Dato-DXd) associé au carboplatine ou au cisplatine à la gemcitabine associée au carboplatine ou au cisplatine chez des participants atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ayant progressé pendant ou après le traitement associant enfortumab védotin et pembrolizumab.

Le Datopotamab déruxtécan est un anticorps conjugué médicament ciblant TROP2 en cours de développement.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

La phase 2 (partie A) est composée de deux bras:

Bras expérimental - Dato-DXd, 4 mg/kg avec platine: Administration de Dato-DXd à la dose de 4 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines + Carboplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose d’ASC 4,5 ou 5,0 mg•min/mL OU Cisplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose de 70 mg/m2.

Bras expérimental - Dato-DXd, 6 mg/kg avec platine: Administration de Dato-DXd à la dose de 6 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines + Carboplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose d’ASC 4,5 ou 5,0 mg•min/mL OU Cisplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose de 70 mg/m2.

La phase 3 (partie B) est composée de deux bras:

Bras expérimental - Dato-DXd, RP3D avec platine: Administration du Dato-DXd à la dose RP3D en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines + Carboplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose d’ASC 4,5 ou 5,0 mg•min/mL OU Cisplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose de 70 mg/m2.

Bras comparateur - Gemcitabine avec platine: Administration de Gemcitabine en perfusion IV à une dose de 1000 mg/m2 les jours 1 et 8 de chaque cycle de 3 semaines + Carboplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose d’ASC 4,5 ou 5,0 mg•min/mL OU Cisplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose de 70 mg/m2.

Critères d’inclusion :

• Carcinome urothélial de la vessie, du bassinet du rein, de l’uretère ou de l’urètre, localement avancé (T4b, tout N ; ou tout T, N 2-3) ou métastatique (tout T, tout N, M1), confirmé histologiquement ou cytologiquement, non résécable. Les participants atteints d’un carcinome urothélial (à cellules transitionnelles) avec différenciation épidermoïde ou de types cellulaires mixtes sont admissibles si l’histologie est à prédominance urothéliale. Les histologies de l’ouraque, des petites cellules et de l’adénocarcinome ne sont pas autorisées.
• Le participant doit être considéré comme admissible à une chimiothérapie contenant du cisplatine ou du carboplatine, selon l’évaluation de l’investigateur. Les participants admissibles au cisplatine recevront du cisplatine. Si un participant a reçu de la gemcitabine, du carboplatine ou du cisplatine pour une RCH précoce en traitement adjuvant/néoadjuvant, un délai d’au moins un an doit s’être écoulé depuis la dernière dose de ces chimiothérapies avant la première dose de l’intervention de l’essai. Les participants ne reçoivent du carboplatine que s’ils ne sont pas éligibles au cisplatine.
• Doit avoir présenté une progression radiographique ou une rechute pendant ou après la 1e ligne d’enfortumab védotin et de pembrolizumab. Les participants ayant interrompu l’EV et le pembrolizumab en 1e ligne en raison d’une toxicité sont éligibles s’ils ont présenté une progression de la maladie après l’arrêt. Les participants ayant reçu de l’EV (ou d’autres agents avec une charge utile de védotine) plus des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 en contexte néoadjuvant/adjuvant et ayant progressé pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement seront également pris en compte pour l’inscription, après approbation du responsable médical du promoteur ou de la personne désignée par le promoteur.

Critères d’exclusion :

• Avoir reçu un traitement systémique antérieur autre que l’association EV et pembrolizumab.
• Les participants suivants peuvent être considérés comme admissibles après approbation par le responsable médical du promoteur ou son représentant:
  • Participant ayant progressé pendant ou après des traitements incluant une charge utile anti-Nectine 4 ou Vedotin (MMAE ou autres inhibiteurs des microtubules) associée à des inhibiteurs de PD1/PD-L1 dans la 1L la/mUC
  • Traitement avec l’un des éléments suivants : Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d’organe solide, Traitement concomitant par l’un des médicaments interdits dans le cadre de ce protocole, Traitement antérieur par ADC dirigé contre TROP2.
• Hypothyroïdie/hyperthyroïdie
• Diabète de type 1
• Hyperglycémie
• Insuffisance surrénalienne
• Surrénalite
• Hypopigmentation cutanée (vitiligo)