[TROPION-Urothelial03] Étude du DATOPOTAMAB DERUXTECAN associé au CARBOPLATINE ou au CISPLATINE versus gemcitabine associée au carboplatine ou au cisplatine chez des participants atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique

Il s’agit d’une étude de phase 2/3 randomisée, ouverte, comparant le Datopotamab déruxtécan (Dato-DXd) associé au carboplatine ou au cisplatine à la gemcitabine associée au carboplatine ou au cisplatine chez des participants atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ayant progressé pendant ou après le traitement associant enfortumab védotin et pembrolizumab.

Le Datopotamab déruxtécan est un anticorps conjugué médicament ciblant TROP2 en cours de développement.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

La phase 2 (partie A) est composée de deux bras:

Bras expérimental - Dato-DXd, 4 mg/kg avec platine: Administration de Dato-DXd à la dose de 4 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines + Carboplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose d’ASC 4,5 ou 5,0 mg•min/mL OU Cisplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose de 70 mg/m2.

Bras expérimental - Dato-DXd, 6 mg/kg avec platine: Administration de Dato-DXd à la dose de 6 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines + Carboplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose d’ASC 4,5 ou 5,0 mg•min/mL OU Cisplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose de 70 mg/m2.

La phase 3 (partie B) est composée de deux bras:

Bras expérimental - Dato-DXd, RP3D avec platine: Administration du Dato-DXd à la dose RP3D en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines + Carboplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose d’ASC 4,5 ou 5,0 mg•min/mL OU Cisplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose de 70 mg/m2.

Bras comparateur - Gemcitabine avec platine: Administration de Gemcitabine en perfusion IV à une dose de 1000 mg/m2 les jours 1 et 8 de chaque cycle de 3 semaines + Carboplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose d’ASC 4,5 ou 5,0 mg•min/mL OU Cisplatine en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines à une dose de 70 mg/m2.

Critères d’inclusion :

• Carcinome urothélial localement avancé non résécable (T4b, tout N ; ou tout T, N 2-3) ou métastatique (tout T, tout N, M1) de la vessie, du bassinet rénal, de l’uretère ou de l’urètre, confirmé histologiquement ou cytologiquement. Les participants atteints d’un carcinome urothélial (à cellules transitionnelles) avec différenciation squameuse ou types cellulaires mixtes sont éligibles si l’histologie est principalement urothéliale. Remarque 1 : L’histologie de l’ourachal, des petites cellules et de l’adénocarcinome n’est pas autorisée.
• Les participants atteints d’un cancer urothélial métastatique (i/mUC) et ayant des antécédents de cancer de la prostate non cliniquement actif sont autorisés à participer à l’essai si :
  • Le participant ne présente pas de métastases radiologiques d’un cancer de la prostate avéré.
  • Les participants atteints d’un cancer de la prostate non métastatique ne présentent pas d’augmentation du PSA (déterminée par un test local utilisant une méthode de test validée ou approuvée), définie comme suit : Augmentation du PSA dans 2 mesures consécutives séparées par au moins 1 semaine (effectuées dans les 4 semaines précédant le consentement ou dans le cadre du dépistage) et aucune des mesures avec une valeur absolue supérieure à 2 ng/mL.
  • Le participant ne reçoit actuellement aucun traitement par privation androgénique pour le cancer de la prostate.
• Les participants atteints d’un MIBC (T2-T4aN0M0 ou T1-T4aN1M0) qui ont reçu de l’EV (ou d’autres agents avec une charge utile de védotine) plus du pembrolizumab (ou d’autres inhibiteurs de PD-1/PD-L1) comme traitement néoadjuvant/adjuvant et qui ont progressé pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement peuvent être considérés pour l’inscription, avec l’approbation du moniteur médical du promoteur ou de son représentant.
• Les participants doivent être jugés éligibles à recevoir une chimiothérapie à base de cisplatine ou de carboplatine, selon l’avis de l’investigateur. Les participants éligibles au cisplatine recevront ce traitement. Si un participant a reçu de la gemcitabine, du carboplatine ou du cisplatine pour un cancer de la vessie de stade précoce en situation adjuvante/néoadjuvante, la décision de réadministrer un traitement à base de platine sera laissée à l’appréciation de l’investigateur. Les participants ne reçoivent du carboplatine que s’ils ne sont pas éligibles au cisplatine. Les participants ne sont pas éligibles au cisplatine s’ils répondent à l’un des critères suivants :
  • DFG < 60 mL/min (le DFG peut être estimé par le calcul de la clairance de la créatinine à l’aide de la formule de Cockcroft-Gault, de la modification du régime alimentaire en cas de maladie rénale ou par l’analyse des urines de 24 heures)
• Pour la phase 2 : Les participants ayant un DFG <60 mL/min mais ≥50 mL/min mais ne présentant aucun autre critère d’inéligibilité au cisplatine (points b, c et d) peuvent être considérés comme éligibles au cisplatine selon le jugement clinique de l’investigateur.
• Pour la phase 3 : Les participants présentant une fonction rénale limite CrCl ≥40 mL/min à <60 mL/min qui ne présentent aucun autre critère d’inéligibilité au cisplatine (points b, c et d) peuvent recevoir du cisplatine selon un schéma à dose fractionnée, administré à raison de 35 mg/m2 de cisplatine les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours, pour un maximum de 4 à 6 cycles. Chez les participants dont la clairance de la créatinine (CrCl) est comprise entre 50 mL/min et 60 mL/min, une dose complète de cisplatine peut également être administrée à la discrétion de l’investigateur, en fonction de l’évaluation clinique globale. Le schéma posologique et le niveau de dose du Dato-DXd ou de la gemcitabine ne sont pas modifiés lorsqu’ils sont associés à une dose fractionnée ou à une dose complète de cisplatine.
• Perte auditive audiométrique de grade ≥ 2 selon l’échelle NCI-CTCAE c. Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 selon l’échelle NCI-CTCAE d. Insuffisance cardiaque de classe III selon l’échelle NYHA
• Doit avoir connu une progression radiographique ou une rechute pendant ou après 1 L d’EV (ou d’autres agents avec une charge utile de védotine) et de pembrolizumab (ou d’autres inhibiteurs de PD-1/PD-L1). Les participants ayant interrompu le traitement par EV (ou d’autres agents contenant du védotin) et pembrolizumab (ou d’autres inhibiteurs de PD-1/PD-L1) en première ligne en raison d’une toxicité sont éligibles s’ils ont présenté une progression de la maladie après l’arrêt du traitement. Les participants ayant reçu EV (ou d’autres agents contenant du védotin) associé à du pembrolizumab (ou d’autres inhibiteurs de PD-1/PD-L1) en néo-adjuvant ou en adjuvant et ayant présenté une progression pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant la fin de celui-ci seront également considérés pour inclusion, après approbation du médecin responsable du suivi du promoteur ou de son représentant.

Critères d’exclusion :

• Avoir reçu un traitement systémique antérieur autre que l’association EV et pembrolizumab.
• Les participants suivants peuvent être considérés comme admissibles après approbation par le responsable médical du promoteur ou son représentant:
  • Participant ayant progressé pendant ou après des traitements incluant une charge utile anti-Nectine 4 ou Vedotin (MMAE ou autres inhibiteurs des microtubules) associée à des inhibiteurs de PD1/PD-L1 dans la 1L la/mUC
  • Traitement avec l’un des éléments suivants : Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d’organe solide, Traitement concomitant par l’un des médicaments interdits dans le cadre de ce protocole, Traitement antérieur par ADC dirigé contre TROP2.
• Hypothyroïdie/hyperthyroïdie
• Diabète de type 1
• Hyperglycémie
• Insuffisance surrénalienne
• Surrénalite
• Hypopigmentation cutanée (vitiligo)