Étude de phase II évaluant le GLOFITAMAB en association avec le VENETOCLAX plus le ZANUBRUTINIB ou le VENETOCLAX seul chez des sujets atteints d'un lymphome à cellules du manteau à haut risque non traité ou récidivant/réfractaire - Cohortes A et C

Il s’agit d’une étude de phase II, multicentrique et ouverte évaluant le glofitamab en association avec le vénétoclax plus le zanubrutinib ou le vénétoclax seul chez des sujets atteints d’un lymphome à cellules du manteau à haut risque non traité ou récidivant/réfractaire.

Le Glofitamab est un anticorps bispécifique anti CD20 et anti CD3 en cours de développement.

Le Vénétoclax déclenche l’apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.

Le Zanubrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Il forme une liaison covalente avec un résidu cystéine sur le site actif de la BTK, ce qui entraîne l’inhibition de son activité. La BTK est une molécule de signalisation du récepteur d’antigène des lymphocytes B (BCR) et des voies des récepteurs de cytokines. Dans les lymphocytes B, la signalisation de la BTK entraîne l’activation des voies nécessaires à la prolifération, la circulation, la chimiotaxie et l’adhérence des lymphocytes B

L’Obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l’obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d’action de l’obinutuzumab serait multiple. L’obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

L’étude est composée de trois cohortes non randomisées. Cette fiche concerne les cohortes A et C.

Cohorte A - POD24:

• Perfusion IV d’Obinutuzumab 2000 mg dose fixe à C1D1 ou fractionnée en 2 doses de 1000 mg à C1D1 et C1D2
• Perfusion IV de Glofitamab 2,5 mg C1D8 10 mg C1D15 30 mg C2D1 et C3D1 (perfusion pendant au moins 4 heures) 30 mg Chaque jour 1 de C4 à C6 (perfusion pendant au moins 2 heures) 30 mg Chaque jour 1 de C7 à C12 (perfusion pendant au moins 90 min)
• Zanubrutinib PO 320 mg dose quotidienne totale (QD) De C1D2 en continu jusqu’à la fin C35
• Vénétoclax PO 20 mg/j C2D3 à C2D7 50 mg/j C2D8 à C2D14 100 mg/j C2D15 à C2D21 200 mg/j C3D1 à C3D7 400 mg/j A partir de C3D8 en continu jusqu’à la fin C35

Cohorte C - première ligne:

• Perfusion IV d’Obinutuzumab 2000 mg dose fixe à C1D1 ou fractionnée en 2 doses de 1000 mg à C1D1 et C1D2
• Perfusion IV de Glofitamab 2,5 mg C1D8 10 mg C1D15 30 mg C2D1 et C3D1 (perfusion pendant au moins 4 heures) 30 mg Chaque jour 1 pour C4 à C6 (perfusion pendant au moins 2 heures) 30 mg Chaque jour 1 pour C7 à C12 (perfusion pendant au moins 90 min)
• Zanubrutinib PO 320 mg dose quotidienne totale (QD) De C1D2 en continu jusqu’à la fin C35
• Vénétoclax PO 20 mg/j C2D3 à C2D7 50 mg/j C2D8 à C2D14 100 mg/j C2D15 à C2D21 200 mg/j C3D1 à C3D7 400 mg/j De C3D8 en continu jusqu’à fin C35

Critères d’inclusion :

• Sujet atteint d’un lymphome à cellules du manteau prouvé histologiquement (dernière classification de l’OMS). Le diagnostic doit être confirmé par l’expression phénotypique de CD5, CD20 et de la cycline D1 ou de la translocation t(11;14). Le tissu diagnostique doit être disponible pour l’examen anatomopathologique central et les études moléculaires auxiliaires.
• Maladie de stade II-IV
• Sujet à haut risque de rechute présentant au moins deux des facteurs de risque suivants :
  • Mutation TP53, del17p ou expression p53 (IHC) > 50 %,
  • Variante blastoïde,
  • Caryotype complexe,
  • Réarrangement c-myc (FISH),
  • Ki67≥30 %,
  • Score MIPI élevé, (ou MIPI simplifié)
  • Score MIPI combiné élevé (c.-à-d. score MIPI élevé + Ki67≥30 %) : ce critère seul est suffisant.
• Cohorte A:
  • Patient atteint d’une maladie primaire réfractaire ou évolutive dans les 24 mois suivant le début du traitement de première intention (POD 24 défini comme le temps entre J1C1 de la première ligne de traitement et la signature du consentement) (incluant un anti-CD20 associé à une chimiothérapie). Le sujet précédemment exposé à un inhibiteur de BTK en première ligne est éligible. Le sujet en échec de la première ligne de cellules CAR-T est éligible.
  • Le sujet réfractaire primaire (c’est-à-dire présentant une maladie évolutive) à l’association BTKi et Venetoclax n’est pas éligible.
• Cohorte C:
  • Sujet non précédemment traité pour un lymphome à cellules du manteau

Critères d’exclusion :

• Statut négatif CD20 prouvé ou connu au moment de la rechute ou du diagnostic du LCM.
• Pour les sujets des cohortes A et B : auparavant réfractaires au traitement par l’association d’inhibiteurs de BTK et de thérapies Bcl-2.
• Tout traitement antérieur par un anticorps bispécifique ciblant CD3 et CD20.
• Antécédents actuels ou passés d’atteinte du système nerveux central ou méningée par un lymphome.
• Nécessite l’utilisation d’une anticoagulation par warfarine ou antagonistes équivalents de la vitamine K (par exemple, phenprocoumone)
• Nécessite un traitement par un inhibiteur ou un inducteur modéré ou puissant du CYP3A.
• Déficit en G6DP précédemment documenté.
• Réactions antérieures graves aux anticorps monoclonaux anti-CD20 ou toxicité antérieure significative (autre que la thrombocytopénie) avec l’inhibiteur de Bcl-2.
• Incapacité à avaler des gélules ou maladie affectant considérablement la fonction gastro-intestinale
• Antécédents de troubles hémorragiques graves tels que l’hémophilie A, l’hémophilie B, la maladie de von Willebrand ou antécédents de saignement spontané nécessitant une transfusion sanguine ou une autre intervention médicale.
• Maladie du système nerveux central (SNC) actuelle ou antécédents, comme accident vasculaire cérébral, épilepsie, vascularite du SNC, maladie neurodégénérative ou hémorragie intracrânienne : les sujets ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’hémorragie intracrânienne qui n’ont pas subi d’accident vasculaire cérébral ou d’attaque ischémique transitoire ou d’hémorragie intracrânienne au cours des 2 dernières années et qui ne présentent aucun déficit neurologique résiduel, selon l’évaluation de l’investigateur, sont autorisés.
• Sujet avec des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) confirmée