[GLOASIS] Étude de phase II évaluant le GLOFITAMAB en association avec le VENETOCLAX plus le ZANUBRUTINIB ou le VENETOCLAX seul chez des sujets atteints d'un lymphome à cellules du manteau à haut risque non traité ou récidivant/réfractaire - Cohorte B

Il s’agit d’une étude de phase II, multicentrique et ouverte évaluant le glofitamab en association avec le vénétoclax plus le zanubrutinib ou le vénétoclax seul chez des sujets atteints d’un lymphome à cellules du manteau à haut risque non traité ou récidivant/réfractaire.

Le Glofitamab est un anticorps bispécifique anti CD20 et anti CD3 en cours de développement.

Le Vénétoclax déclenche l’apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.

Le Zanubrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Il forme une liaison covalente avec un résidu cystéine sur le site actif de la BTK, ce qui entraîne l’inhibition de son activité. La BTK est une molécule de signalisation du récepteur d’antigène des lymphocytes B (BCR) et des voies des récepteurs de cytokines. Dans les lymphocytes B, la signalisation de la BTK entraîne l’activation des voies nécessaires à la prolifération, la circulation, la chimiotaxie et l’adhérence des lymphocytes B

L’Obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l’obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d’action de l’obinutuzumab serait multiple. L’obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

L’étude est composée de trois cohortes non randomisées. Cette fiche concerne la cohorte B.

Cohorte B - Echec de BTKI:

• Perfusion IV d’Obinutuzumab 2000 mg dose fixe à C1D1 ou fractionnée en 2 doses de 1000 mg à C1D1 et C1D2
• Perfusion IV de Glofitamab 2,5 mg C1D8 10 mg C1D15 30 mg C2D1 et C3D1 (perfusion pendant au moins 4 heures) 30 mg Chaque jour 1 pour C4 à C6 (perfusion pendant au moins 2 heures) 30 mg Chaque jour 1 pour C7 à C12 (perfusion pendant au moins 90 min)
• Venetoclax PO 20 mg/j C2D3 à C2D7 50 mg/j C2D8 à C2D14 100 mg/j C2D15 à C2D21 200 mg/j C3D1 à C3D7 400 mg/j De C3D8 en continu jusqu’à la fin C35

Critères d’inclusion :

• Le participant doit présenter un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire (R/R) et réfractaire ou en progression à un inhibiteur de BTK administré en première ligne de traitement (le nombre de lignes de traitement n’est pas limité). En cas de première progression, le délai entre le diagnostic (défini comme le premier jour de la première ligne de traitement) et l’inclusion (définie comme la date de signature du formulaire de consentement éclairé) doit être supérieur à 24 mois.
• Les participants ayant déjà été exposés à une thérapie Bcl-2 et/ou ayant rechuté après une thérapie par cellules CAR-T sont éligibles, sauf s’ils ont présenté une maladie progressive sous combinaison BTKi et Venetoclax.
• Participant présentant un lymphome à cellules du manteau confirmé histologiquement (dernière classification de l’OMS). Le diagnostic doit être confirmé par l’expression phénotypique de CD5, CD20 et de la cycline D1 ou par la translocation t(11;14). Le tissu diagnostique doit être disponible pour une relecture centralisée en anatomopathologie et des analyses moléculaires complémentaires.
• Maladie de stade II à IV.

Critères d’exclusion :

• Statut CD20 négatif prouvé ou connu antérieurement sur FFPE IHC au moment de la rechute ou du diagnostic du MCL.
• Pour les participants des cohortes A et B : réfractaires au traitement combiné par un inhibiteur de BTK et une thérapie Bcl-2.
• Tout traitement antérieur par un anticorps bispécifique ciblant CD3 et CD20.
• Antécédents actuels ou passés d’atteinte du système nerveux central ou des méninges par un lymphome.
• FEVG < 50 % déterminée par échocardiographie ou méthode isotopique.
• Déficit en G6DP déjà documenté.
• Antécédents ou présence d’une maladie du SNC, telle qu’un accident vasculaire cérébral, une épilepsie, une vascularite du SNC, une maladie neurodégénérative ou une hémorragie - intracrânienne : les participants ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’hémorragie intracrânienne, mais n’ayant pas subi d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire ou d’hémorragie intracrânienne au cours des 2 dernières années et ne présentant aucun déficit neurologique résiduel, selon l’avis de l’investigateur, sont autorisés.
• Infection virale d’Epstein-Barr chronique active connue ou suspectée.
• Une greffe de cellules souches allogéniques antérieure est autorisée en l’absence de GVHD active et de traitement immunosuppresseur actif (à discuter avec le médecin responsable).