[REPROGRAM-02] Étude du RÉGORAFÉNIB avec chimiothérapie à faible dose et aspirine, suivi de chimiothérapie standard dans le cancer colorectal métastatique
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L’objectif de cette étude de phase 2/3 est d’évaluer l’intérêt du Régorafénib en association avec une chimiothérapie (cyclophosphamide métronomique, capécitabine) et de l’aspirine à faible dose comme traitement d’induction de 2 mois avant le début de la chimiothérapie dans le traitement de deuxième intention du carcinome colorectal métastatique.
Le Régorafénib est un agent oral de désactivation tumorale qui inhibe de façon importante de multiples protéines kinases, y compris celles impliquées dans l’angiogenèse tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2), l’oncogenèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) et le micro-environnement tumoral (PDGFR, FGFR).
L’étude est composée de deux groupes :
Bras expérimental : Régorafénib + Capécitabine métronomique + Cyclophosphamide métronomique + Aspirine à faible dose suivis d’une chimiothérapie de deuxième intention (Bevacizumab + FOLFOX ou FOLFIRI)
- Régorafénib : sera administré 3 semaines sur 4 pendant deux mois ou toxicité inacceptable
- Pour le premier cycle : le régorafénib sera administré selon le schéma « REDOS » (80 mg par jour pendant la semaine 1, 120 mg par jour pendant la semaine 2 et 160 mg par jour pendant la troisième semaine du premier cycle)
- Pour le deuxième cycle : le régorafénib sera administré à la dose de 160 mg en l’absence de toxicité significative au cours du cycle 1 ou à la dose quotidienne de 80/120 mg selon la toxicité observée avec la dernière dose utilisée lors du premier cycle
- Chimiothérapie métronomique :
- Capécitabine : 625 mg/m²/oral deux fois par jour en continu pendant les deux premiers mois
- Cyclophosphamide : 50 mg per os, par jour, pendant deux mois
- Aspirine : 75 mg par voie orale et quotidienne pendant deux mois
- Bévacizumab : 5 mg/Kg toutes les 2 semaines selon la pratique de l’investigateur, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable
- FOLFIRI ou FOLFOX : toutes les 2 semaines selon la pratique des investigateurs
Bras comparateur actif : Chimiothérapie de deuxième intention (Bévacizumab + FOLFOX ou FOLFIRI)
- Bévacizumab : 5 mg/Kg toutes les 2 semaines selon la pratique de l’investigateur, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable
- FOLFIRI ou FOLFOX : toutes les 2 semaines selon la pratique des investigateurs
Critères d’inclusion :
- Patients atteints d’un cancer colorectal métastatique prouvé histologiquement en progression après un premier traitement par chimiothérapie +/- thérapie ciblée
-
Les patients doivent avoir été traités pour leur maladie métastatique avec l’un des schémas thérapeutiques suivants comme traitement de première intention :
- FOLFOX (Oxaliplatine, 5-Fluoro-uracile)
- FOLFIRI (irinotécan, 5-fluoro-uracile)
- FOLFIRINOX (irinotécan, oxaplipatine, 5-fluoro-uracile) ou FOLFOXIRI (irinotécan, oxaliplatine, 5-fluoro-uracile)
- FOLFOX et anti-VEGFA (bevacizumab uniquement)
- FOLFIRI et anti-VEGFA (bevacizumab uniquement)
- FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI et anti-VEGFA (bevacizumab uniquement)
- FOLFOX et anti-EGFR (Epiderman Growth Factor Recepto)
- FOLFIRI et anti-EGFR
- FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI et anti-EGFR
- A noter qu’une chimiothérapie prescrite pour des métastases survenant dans les six mois suivant la fin d’une chimiothérapie adjuvante est considérée comme une deuxième intention thérapeutique.
-
Les patients doivent avoir des antécédents de résistance à la chimiothérapie de première intention définis par :
- Progression de la maladie au cours de la première ligne de leur maladie métastatique, moins de 3 mois après la dernière exposition à une chimiothérapie (même un schéma de chimiothérapie mentionné ci-dessus ou un traitement d’entretien à base de 5-fluoro-uracile).
- Rechute de la maladie dans les 6 mois suivant la fin d’une chimiothérapie adjuvante à base de FOLFOX.
- Rechute de la maladie dans les 6 mois suivant la résection chirurgicale des métastases suite à une première intention de chimiothérapie.
Critères d’exclusion :
- Exposition antérieure au régorafénib,
- Exposition antérieure à un autre traitement anti-angiogénique que le bevacizumab
- Déficit complet en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
Autres critères
Critères généraux à respecter afin de participer à un essai clinique, à prendre en compte avant toute demande d’inclusion. Les critères specifiques de l'essai clinique indiqués plus haut prévalent en cas de contradiction.
- Avoir 18 ans révolus
- Avoir approuvé, signé et daté le consentement éclairé
- Être en capacité mentale et psychologique de donner son consentement
- Être affilié ou bénéficier de la sécurité sociale française
- Avoir une fonction adéquate des organes
- Ne pas avoir d’antécédents de maladie cardio-vasculaire
- Ne pas avoir d’antécédents d’hypersensibilité à un des produits de l’étude
- Ne pas avoir reçu de chirurgie majeure ou de radiothérapie dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
- Avoir une espérance de vie ≥ 12 semaines
- Ne pas présenter de métastases cérébrales actives
- Ne pas avoir de maladie ou de problème de santé grave actuel, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection active incontrôlée, des troubles pulmonaires, métaboliques ou psychiatriques cliniquement significatifs.
- Être en capacité physique et psychique de participer à l’essai (ex : pouvoir avaler des cachets)
- Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception et s'abstenir de donner du sperme pendant la période d'intervention et pendant au moins le temps nécessaire pour l’éliminer totale des traitements après la dernière dose reçue
- Un participant féminin est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas et accepte d'utiliser une contraception et de s'abstenir de donner des ovules (ovules, ovocytes) à d'autres ou de les congeler/stocker pour son propre usage à des fins de reproduction pendant la période de traitement, et pendant au moins le temps nécessaire pour l’éliminer totale des traitements après la dernière dose reçue et s'engage à s'abstenir d'allaiter pendant la période d'intervention de l'étude, et pendant au moins le temps nécessaire pour éliminer chaque traitement de l'étude après la dernière dose de l'étude.
- Ne pas avoir reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude
- Ne pas avoir d’antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
- Ne pas avoir d’antécédents connus d’hépatite B ou d’infection active connue par le virus de l’hépatite C
Critères principaux
- Pathologies requises
- Cancer du colon Cancer du rectum
- Stade requis
- Métastatique
- Précédents traitements au stade métastatique requis
- Chimiothérapie Chirurgie Thérapie ciblée
- Précédents traitements au stade métastatique exclus
- Naïf de traitement systémique
- ECOG Maximum
- 1
- Contrainte d'âge
- Patients à partir de 18 ans
Centres d'investigation
9 centres investigateurs en cours de recrutement
Sponsors
Les sponsors porteurs de l'essai