[REPROGRAM-02] Étude du RÉGORAFÉNIB avec chimiothérapie à faible dose et aspirine, suivi de chimiothérapie standard dans le cancer colorectal métastatique

L’objectif de cette étude de phase 2/3 est d’évaluer l’intérêt du Régorafénib en association avec une chimiothérapie (cyclophosphamide métronomique, capécitabine) et de l’aspirine à faible dose comme traitement d’induction de 2 mois avant le début de la chimiothérapie dans le traitement de deuxième intention du carcinome colorectal métastatique.

Le Régorafénib est un agent oral de désactivation tumorale qui inhibe de façon importante de multiples protéines kinases, y compris celles impliquées dans l’angiogenèse tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2), l’oncogenèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) et le micro-environnement tumoral (PDGFR, FGFR).

L’étude est composée de deux groupes :

Bras expérimental : Régorafénib + Capécitabine métronomique + Cyclophosphamide métronomique + Aspirine à faible dose suivis d’une chimiothérapie de deuxième intention (Bevacizumab + FOLFOX ou FOLFIRI)

• Régorafénib : sera administré 3 semaines sur 4 pendant deux mois ou toxicité inacceptable
• Pour le premier cycle : le régorafénib sera administré selon le schéma « REDOS » (80 mg par jour pendant la semaine 1, 120 mg par jour pendant la semaine 2 et 160 mg par jour pendant la troisième semaine du premier cycle)
• Pour le deuxième cycle : le régorafénib sera administré à la dose de 160 mg en l’absence de toxicité significative au cours du cycle 1 ou à la dose quotidienne de 80/120 mg selon la toxicité observée avec la dernière dose utilisée lors du premier cycle
• Chimiothérapie métronomique :
• Capécitabine : 625 mg/m²/oral deux fois par jour en continu pendant les deux premiers mois
• Cyclophosphamide : 50 mg per os, par jour, pendant deux mois
• Aspirine : 75 mg par voie orale et quotidienne pendant deux mois
• Bévacizumab : 5 mg/Kg toutes les 2 semaines selon la pratique de l’investigateur, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable
• FOLFIRI ou FOLFOX : toutes les 2 semaines selon la pratique des investigateurs

Bras comparateur actif : Chimiothérapie de deuxième intention (Bévacizumab + FOLFOX ou FOLFIRI)

• Bévacizumab : 5 mg/Kg toutes les 2 semaines selon la pratique de l’investigateur, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable
• FOLFIRI ou FOLFOX : toutes les 2 semaines selon la pratique des investigateurs

Critères d’inclusion :

• Patients atteints d’un cancer colorectal métastatique prouvé histologiquement en progression après un premier traitement par chimiothérapie +/- thérapie ciblée
• Les patients doivent avoir été traités pour leur maladie métastatique avec l’un des schémas thérapeutiques suivants comme traitement de première intention :
  • FOLFOX (Oxaliplatine, 5-Fluoro-uracile)
  • FOLFIRI (irinotécan, 5-fluoro-uracile)
  • FOLFIRINOX (irinotécan, oxaplipatine, 5-fluoro-uracile) ou FOLFOXIRI (irinotécan, oxaliplatine, 5-fluoro-uracile)
  • FOLFOX et anti-VEGFA (bevacizumab uniquement)
  • FOLFIRI et anti-VEGFA (bevacizumab uniquement)
  • FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI et anti-VEGFA (bevacizumab uniquement)
  • FOLFOX et anti-EGFR (Epiderman Growth Factor Recepto)
  • FOLFIRI et anti-EGFR
  • FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI et anti-EGFR
  • A noter qu’une chimiothérapie prescrite pour des métastases survenant dans les six mois suivant la fin d’une chimiothérapie adjuvante est considérée comme une deuxième intention thérapeutique.
• Les patients doivent avoir des antécédents de résistance à la chimiothérapie de première intention définis par :
  • Progression de la maladie au cours de la première ligne de leur maladie métastatique, moins de 3 mois après la dernière exposition à une chimiothérapie (même un schéma de chimiothérapie mentionné ci-dessus ou un traitement d’entretien à base de 5-fluoro-uracile).
  • Rechute de la maladie dans les 6 mois suivant la fin d’une chimiothérapie adjuvante à base de FOLFOX.
  • Rechute de la maladie dans les 6 mois suivant la résection chirurgicale des métastases suite à une première intention de chimiothérapie.

Critères d’exclusion :

• Exposition antérieure au régorafénib,
• Exposition antérieure à un autre traitement anti-angiogénique que le bevacizumab
• Déficit complet en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).