[TROPION-Lung07] DATOPOTAMAB DERUXTECAN et PEMBROLIZUMAB avec ou sans chimiothérapie au platine dans le cancer du poumon non à petites cellules

Il s’agit d’une étude randomisée de phase 3 sur le datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) et le pembrolizumab avec ou sans chimiothérapie au platine chez des sujets atteints d’un cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules, avancé ou métastatique, sans altérations génomiques exploitables sans traitement préalable avec TPS PD-L1 <50 %.

Le Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) est un anticorps conjugué médicament (ADC) dirigé par TROP2, en cours de développement.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

L’étude est composée de 3 bras randomisés:

Bras expérimental - Dato-DXd + Pembrolizumab + Chimiothérapie Platine: Administration de Dato-DXd, à la dose de 6,0 mg/kg, par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines le jour 1 de chaque cycle de 21 jours + pembrolizumab, à la dose de 200 mg par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines le jour 1 de chaque cycle de 21 jours + Carboplatine, à la dose AUC 5, par perfusion intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 4 cycles ou Cisplatine, à la dose de 75 mg/m^2, par perfusion intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 4 cycles.

Bras expérimental - Dato-DXd + Pembrolizumab: Administration de Dato-DXd, à la dose de 6,0 mg/kg, par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines le jour 1 de chaque cycle de 21 jours + pembrolizumab, à la dose de 200 mg par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines le jour 1 de chaque cycle de 21 jours.

Bras comparateur actif - Pembrolizumab + Pémétrexed + Chimiothérapie Platine: Administration de pembrolizumab, à la dose de 200 mg par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours + Pémétrexed à la dose de 500 mg/m^2, par perfusion intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines le jour 1 de chaque cycle de 21 jours + Carboplatine, à la dose AUC 5, par perfusion intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 4 cycles ou Cisplatine, à la dose de 75 mg/m^2, par perfusion intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 4 cycles.

Critères d’inclusion:

• Tumeur avec PD-L1 TPS <50 %, tel que déterminé par le test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx par test central.
• Echantillon de tissu tumoral fixé au formol pour la mesure de l’expression de la protéine TROP2 et pour l’évaluation d’autres biomarqueurs exploratoires.
• Pas de traitement anticancéreux systémique pour un CPNPC non épidermoïde avancé ou métastatique.
• CPNPC histologiquement documenté qui répond à tous les critères suivants :
  • Maladie de stade IIIB ou IIIC et non candidate à une résection chirurgicale ou à une chimioradiation définitive, ou maladie CPNPC de stade IV au moment de la randomisation (basé sur l’American Joint Committee on Cancer, huitième édition).
  • Résultats de tests négatifs documentés pour les altérations génomiques exploitables EGFR, ALK et ROS1, sur la base de l’analyse du tissu tumoral.
  • Aucune altération génomique exploitable connue NTRK, BRAF, RET, MET ou d’autres altérations exploitables avec des thérapies approuvées localement.

Critères d’exclusion:

• A déjà reçu un traitement systémique pour un CPNPC avancé/métastatique.
• A déjà reçu un traitement avec l’un des éléments suivants, y compris dans le cadre d’un traitement adjuvant/néoadjuvant (pour le CPNPC) :
  • Tout agent, y compris un anticorps conjugué médicament, contenant un agent chimiothérapeutique ciblant la topoisomérase I.
  • Thérapie ciblée TROP2.
  • Tout agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX40, CD137).
  • Tout autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
• Présente une compression de la moelle épinière ou des métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement actives et/ou une méningite carcinomateuse.
• A des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères aux médicaments ou aux ingrédients inactifs de Dato-DXd, du pembrolizumab, du carboplatine, du cisplatine ou du pémétrexed.
• A des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères à d’autres anticorps monoclonaux.
• A subi une allogreffe de tissu/organe solide.
• A déjà reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines après le début de l’intervention à l’étude ou plus de 30 Gy au poumon dans les 6 mois suivant le cycle 1, jour 1.