[REZILIENT4] Étude visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du ZIPALERTINIB par rapport au placebo en traitement adjuvant chez les participants atteints d'un CPNPC de stade IB-IIIA présentant des mutations rares de l'EGFR, après résection tumorale complète

Il s’agit d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, comparant le Zipalertinib associé à une chimiothérapie adjuvante versus un placebo associé à une chimiothérapie adjuvante chez des patients atteints d’un CPNPC de stade IB-IIIA présentant des mutations rares du gène EGFR après résection tumorale complète.

Le Zipalertinib est un EGFR inhibiteur, différencié et irréversible qui cible sélectivement les cellules exprimant des mutations activatrices de l’EGFR. La molécule a été conçue pour inhiber les variantes de l’EGFR présentant des mutations d’insertion de l’exon 20, tout en épargnant l’EGFR de type sauvage.

L’étude est composée de deux bras de traitement:

Bras expérimental - Zipalertinib: Administration d’une chimiothérapie adjuvante à base de platine composée de cisplatine ou de carboplatine plus de pémétrexed, administrée par perfusion intraveineuse (IV), en association avec le zipalertinib.

Bras comparateur - Placebo: Administration d’une chimiothérapie adjuvante à base de platine composée de cisplatine ou de carboplatine plus de pémétrexed, administrée par perfusion intraveineuse, en association avec un placebo correspondant au zipalertinib.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic histologiquement confirmé de CBNPC primaire sur une histologie à prédominance non épidermoïde
• Statut EGFRmt documenté, déterminé par des analyses locales réalisées dans un laboratoire local certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendment) (États-Unis) ou accrédité (hors États-Unis), défini comme l’un des EGFRmt suivants :
  • Mutations par insertion de l’exon 20 (ex20ins) ou
  • Autres EGFRmt non ex20ins rares (par exemple, G719X, L861Q ou S768I)
• L’évaluation initiale par imagerie cérébrale (IRM ou tomodensitométrie) réalisée dans les 8 semaines précédant la randomisation ne doit montrer aucun signe de métastase cérébrale.
• La résection chirurgicale complète du CBNPC primitif est obligatoire, avec des marges chirurgicales négatives et un prélèvement ou une dissection systématique des ganglions lymphatiques.
• Stade pathologique (post-opératoire) IB, IIA, IIB ou IIIA selon la classification TNM (Tumeur-Nœuds-Métastases) du cancer du poumon. De plus, les participants atteints d’un cancer de stade IIIB sont admissibles si l’atteinte ganglionnaire régionale est de type N2. Les participants atteints d’un CBNPC de stade IB doivent être pris en considération lorsque la maladie présente des caractéristiques à haut risque (par exemple, une invasion de la plèvre viscérale, une invasion lymphovasculaire ou une histologie de haut grade) et que les participants sont aptes à recevoir une chimiothérapie adjuvante selon les directives internationales telles que les directives 2025 de la Société européenne d’oncologie médicale.

Critères d’exclusion :

• Traitement par l’un des médicaments suivants dans le délai spécifié :
  • Zipalertinib (TAS6417/CLN-081) ou tout autre inhibiteur de l’EGFR, à tout moment.
  • Radiothérapie préopératoire, postopératoire ou planifiée pour le cancer du poumon actuel.
  • Tout traitement anticancéreux systémique antérieur (par exemple, chimiothérapie néoadjuvante), y compris un traitement expérimental, pour le traitement du CBNPC.
• N’a subi que des résections cunéiformes (une segmentectomie anatomique complète est acceptable).
• Incapable d’avaler des comprimés ou souffrant d’une maladie ou d’une affection pouvant affecter significativement l’absorption gastro-intestinale (GI) du zipalertinib (comme une maladie inflammatoire de l’intestin, un syndrome de malabsorption ou une résection intestinale importante antérieure).
• Troubles hémorragiques actifs.
• Incapable ou refusant de prendre des suppléments de dexaméthasone, d’acide folique et/ou de vitamine B12 pendant le traitement par pémétrexed.