#NCT04823403 #2023-506156-25-00
Cancer du foie et des voies biliaires Phase 1

Administration intra-artérielle hépatique d'ipilimumab en association avec du nivolumab intraveineux pour le carcinome hépatocellulaire avancé

Mis à jour le 31 janv. 2026

Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée pour la phase 2 de l’ipilimumab HIA en association avec le nivolumab IV en surveillant la toxicité limitant la dose (TLD) dans un délai d’un mois après l’administration d’ipilimumab IA en phase d’escalade de dose.

Médicaments administrés

  • Nivolumab
    Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
  • Ipilimumab
    L'ipilimumab, anticorps monoclonal humain (IgG1), interagit avec l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), lequel est un régulateur négatif de l'activation des cellules T. L'ipilimumab potentialise les cellules T en bloquant spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération et à l'infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d'action de l'ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T.

Description des bras de traitement

Patients atteints de carcinome hépatocellulaire (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental : Les patients adultes atteints d’un carcinome hépatocellulaire avancé non résécable reçoivent du Nivolumab par voie intraveineuse à raison de 1 mg/kg toutes les 6 semaines pendant une durée maximale de 6 mois, associé à une injection intra-artérielle unique d’Ipilimumab à des niveaux de dose croissants (25 à 150 mg) afin de déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2.

Critères d'inclusion

  • Child-Pugh A, sans antécédents d'encéphalopathie ni d'ascite cliniquement significative
  • Le patient doit être considéré comme non résécable par l'équipe multidisciplinaire et le chirurgien hépatique, et non éligible à une transplantation hépatique (CHC avancé, BCLC C).
  • Les patients doivent présenter une confirmation pathologique du CHC.
  • Patient présentant une progression de la maladie sous traitement standard de première ligne, ou intolérant à celui-ci, ou l'ayant refusé, et éligible à recevoir une perfusion IV de nivolumab et une administration intraveineuse d'ipilimumab.
  • Patient atteint d'un carcinome hépatocellulaire intrahépatique actif. Une partie de la maladie ne doit pas avoir fait l'objet de traitements locaux (y compris la chimioembolisation ou les thérapies ciblées percutanées).
  • Hommes et femmes adultes ≥ 18 ans
  • Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole.
  • Le patient doit être capable de se conformer au traitement, au prélèvement d'échantillons PK et pharmacodynamiques et être disposé à se conformer aux visites et procédures d'étude conformément au protocole.
  • Les patients présentant ou non une infection virale active (VHC, VHB) sont admissibles. Les patients atteints d'une infection active par le VHB ou le VHC sont admissibles à condition de bénéficier d'un traitement adéquat permettant de contrôler la maladie.
  • Les patients doivent présenter une maladie mesurable, telle que définie par les critères mRECIST pour l'évaluation de la réponse.
  • Statut ECOG de 0 ou 1 (Annexe 2).
  • Espérance de vie de ≥ 12 semaines au moment du consentement éclairé selon l'évaluation de l'investigateur.
  • Fonctionnement adéquat des organes, défini par les critères suivants : 1. Leucocytes ≥ 2 000/mL 2. Neutrophiles ≥ 1 000/mL 3. Plaquettes ≥ 75 × 10³/mL 4. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL 5. Créatinine < 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) 6. ALAT et ASAT ≤ 3 × LSN ou < 5 × LSN en cas de métastases hépatiques 7. Lipase et amylase ≤ 1,5 × LSN 8. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN 9. Fonction thyroïdienne normale ou stabilisée sous traitement hormonal substitutif, selon l’évaluation de l’investigateur
  • Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse urinaire ou sérique négatif (β-HCG) réalisé dans les 14 jours précédant leur inclusion. Si le test urinaire est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera exigé. Les patientes sexuellement actives doivent s'engager à utiliser deux méthodes de contraception efficaces, dont une méthode barrière, ou à s'abstenir de toute activité sexuelle pendant l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du médicament expérimental, ou encore à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant cette même période.
  • Les patients de sexe masculin ayant une activité sexuelle doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins sept mois après la dernière administration du traitement. Il est également recommandé à leurs partenaires féminines susceptibles de procréer d'utiliser une méthode contraceptive très efficace pendant la même durée.
  • Les patients pourront bénéficier de biopsies tumorales avant et pendant le traitement. Les patients qui refusent une biopsie tumorale avant le traitement ou dont les lésions ne sont pas accessibles ne seront pas éligibles.
  • Effets aigus résolus de tout traitement antérieur jusqu'à la gravité de base ou au grade ≤1 du NCI CTCAE v5, à l'exception des EI ne constituant pas un risque pour la sécurité selon l'avis de l'investigateur.
  • Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou en être bénéficiaires.
  • moins...

Critères d'exclusion

  • Antécédents confirmés d’encéphalite, de méningite ou de crises convulsives incontrôlées au cours de l’année précédant le consentement éclairé.
  • Les patients ayant des antécédents de cancer sont exclus, à l'exception de ceux ayant des antécédents de cancer traités il y a plus de 2 ans (au moment du consentement éclairé) à visée curative, sans signe de maladie pendant cet intervalle et considérés par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive.
  • Les patients présentant une maladie auto-immune active ou des antécédents de maladie auto-immune connue ou suspectée, à l'exception des patients atteints de vitiligo, d'asthme/atopie résolu/contrôlé, d'insuffisance surrénalienne ou d'hypopituitarisme contrôlé, et des patients euthyroïdiens ayant des antécédents de maladie de Graves-Basedow (les patients atteints d'hyperthyroïdie contrôlée doivent être négatifs pour les anticorps anti-thyroglobuline et anti-thyroperoxydase et les immunoglobulines stimulant la thyroïde avant leur inclusion).
  • Une affection médicale connue ou sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait rendre l'administration du médicament à l'étude dangereuse pour le sujet ou pourrait nuire à la capacité du sujet à se conformer à l'étude ou à la tolérer.
  • Besoin quotidien en oxygène supplémentaire.
  • L'un des événements suivants survenus dans les 6 mois précédant l'inclusion dans l'étude : infarctus du myocarde, angine de poitrine non contrôlée, pontage coronarien/artériel périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
  • Dépistage positif du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) associé au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Les patients présentant une infection par le VIH contrôlée par un traitement antirétroviral et un taux normal de lymphocytes T CD4+ (> 500/mm3) pourraient être considérés comme éligibles par l'investigateur s'ils remplissent les autres critères d'inclusion/d'exclusion.
  • Preuve d’une infection active nécessitant un traitement antibactérien, antiviral ou antifongique systémique ≤ 7 jours avant l’inclusion.
  • Toute autre maladie grave, aiguë ou chronique. Toute autre raison médicale, psychiatrique ou sociale valable, déterminée par l'enquêteur.
  • Sujets incapables de subir et/ou de tolérer un accès veineux ET artériel (évalué sur l'imagerie pré-traitement).
  • Corticostéroïdes systémiques ou topiques à doses immunosuppressives (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent).
  • Patients ayant reçu, dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (la période la plus courte étant retenue) suivant leur inclusion, et pour lesquels il est prévu de recevoir les traitements suivants : 1. Tout autre médicament expérimental 2. Tout traitement anticancéreux (chimiothérapie, biothérapie, vaccin thérapeutique, radiothérapie ou hormonothérapie) 3. Vaccins contenant un virus vivant 4. Traitement de désensibilisation aux allergènes 5. Facteurs de croissance, par exemple, facteur de croissance des granulocytes (G-CSF), facteur de croissance des granulocytes et des macrophages (GM-CSF), érythropoïétine 6. Intervention chirurgicale majeure 7. Bisphosphonates ou traitement anti-RANKL
  • Antécédent de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou de greffe d'organe solide nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique.
  • Antécédents d'allergie grave, de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux produits biopharmaceutiques fabriqués à partir de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants des médicaments étudiés.
  • Patients présentant une pneumonie active ou des antécédents de pneumonie de grade 3 ou 4 due à l'administration d'immunothérapies.
  • Patient placé sous tutelle ou privé de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative, ou incapable de donner son consentement.
  • Femmes enceintes ou allaitantes.
  • moins...
Pathologies requises
Cancer du foie et des voies biliaires
Sous-types histologique requis
Carcinome hépatocellulaire
Stade requis
Localement avancé Métastatique
Status du foie requis
Non sain
Score de Child-Pugh requis
A
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
1
Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
Chimioembolisation transartérielle Thérapie ciblée
ECOG Maximum
1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
Âge minimum
18

Centres d'investigation

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