[TROPION-Breast04] Etude randomisée de phase III pour évaluer le DATO-DXD et DURVALUMAB pour le traitement néoadjuvant/​adjuvant du cancer du sein triple négatif ou à récepteurs hormonaux faibles/​HER2-négatif

Il s’agit d’une étude de phase III, ouverte et randomisée, sur le traitement néoadjuvant par Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) plus Durvalumab suivi d’un adjuvant Durvalumab avec ou sans chimiothérapie par rapport à un traitement néoadjuvant par Pembrolizumab plus chimiothérapie suivi d’un adjuvant pembrolizumab avec ou sans chimiothérapie pour le traitement des patients adultes ayant un cancer du sein triple négatif ou à récepteurs hormonaux faibles/HER2 négatif non traité.

Le Datopotamab Deruxtecan est un conjugué anticorps-médicament (ADC) dirigé contre l’antigène de surface des cellules trophoblastiques 2 (TROP2). Le datopotamab déruxtécan a une puissante activité antitumorale.

Le Durvalumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ ) entièrement humain, à haute affinité qui bloque de manière sélective les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et CD80 (B7.1) tout en laissant intacte l’interaction PD-1/PD-L2. Le durvalumab n’induit pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Le blocage sélectif des interactions entre PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 augmente les réponses immunitaires antitumorales.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

La Doxorubicine est un antibiotique cytotoxique anthracyclinique qui peut exercer ses effets anticancéreux selon plusieurs mécanismes, dont l’inhibition de la topo-isomérase II, l’intercalation avec les polymérases de l’ADN et de l’ARN, l’inhibition de l’hélicase et la formation de radicaux libres.

L’Épirubicine est un agent anti-néoplasique de la famille des anthracyclines. Elle exerce son action cytotoxique en stabilisant le complexe de clivage ADN-topoisomérase II et en inhibant la synthèse de l’acide nucléique, empêchant ainsi la réplication de l’ADN et la mitose. Elle est aussi capable de produire des radicaux libres (mécanisme moins important qu’avec la doxorubicine en raison d’une inactivation métabolique par glucorono-conjugaison), propriété vraisemblablement responsable de la toxicité cardiaque.

Le Cyclophosphamide est un agent alkylant de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées. Il s’agit d’une « pro-drogue » qui doit être transformée en métabolite actif (4-hydroxyperocyclophosphamide) par oxydation (CYP3A4), lui-même métabolisé en aldophosphamide et acroléine (responsable de la toxicité vésicale). Les métabolites actifs sont responsables de l’activité anti-tumorale : alkylation des brins d’ADN avec formation de ponts intra- ou inter-caténaires aboutissant au blocage de la transcription, de la réplication et donc de la mitose. La cellule entre ainsi en apoptose.

Le Paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

La Capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l’acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines.

L’Olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3). Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l’ADN. Il a été montré que l’olaparib inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des chimiothérapies de référence. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu’après la modification de la chromatine, la PARP s’automodifie et se dissocie de l’ADN pour faciliter l’accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l’olaparib est lié au site actif de la PARP associé à l’ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l’ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l’ADN.

L’étude est composée de deux bras:

Expérimental : Administration de durvalumab, par voie intraveineuse toutes les 3 semaines + Dato-DXd par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines comme traitement néoadjuvant avant la chirurgie. Puis administration de 9 cycles de durvalumab, toutes les 3 semaines comme traitement adjuvant post-opératoire. Une chimiothérapie adjuvante peut être administrée en association avec le durvalumab uniquement si les participants ont une maladie résiduelle. Au choix parmi les traitements suivants:

• Doxorubicine (toutes les 3 semaines) ou épirubicine (toutes les 3 semaines) + cyclophosphamide (toutes les 3 semaines) pendant 4 cycles (12 semaines) suivis de paclitaxel (hebdomadaire) et carboplatine (hebdomadaire ou toutes les 3 semaines) pendant 4 cycles (12 semaines)
• Doxorubicine (toutes les 3 semaines) ou épirubicine (toutes les 3 semaines) + cyclophosphamide (toutes les 3 semaines) pendant 4 cycles (12 semaines) suivis de paclitaxel (hebdomadaire) pendant 4 cycles (12 semaines)
• Carboplatine (hebdomadaire ou toutes les 3 semaines) + paclitaxel (hebdomadaire) pendant 4 cycles (12 semaines) ;
• Capécitabine, par voie orale, pendant 8 cycles. L’olaparib peut être administré aux participants atteints de tumeurs BRCA-positives et d’une maladie résiduelle.

Comparateur actif: Administration de pembrolizumab, par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines+ paclitaxel, par voie intraveineuse, chaque semaine + carboplatine (hebdomadaire ou toutes les 3 semaines) pendant 4 cycles, suivis de pembrolizumab toutes les 3 semaines + (doxorubicine OU épirubicine) + cyclophosphamide toutes les 3 semaines pendant 4 cycles comme traitement néoadjuvant avant la chirurgie. Puis administration de 9 cycles de pembrolizumab toutes les 3 semaines comme traitement adjuvant post-opératoire. La capécitabine adjuvante par voie orale pendant 8 cycles peut être administrée en association avec le pembrolizumab uniquement si les participants ont une maladie résiduelle. >L’olaparib peut être administré aux participants atteints de tumeurs BRCA-positives et d’une maladie résiduelle.

Critères d’inclusion:

• Cancer du sein invasif primaire unilatéral ou bilatéral de stade II ou III confirmé histologiquement
• Cancer du sein à récepteurs hormonaux faibles/HER2 négatif ou triple négatif

Critères d’exclusion:

• Toute intervention chirurgicale, radiothérapie ou traitement anticancéreux systémique antérieur ou concomitant pour le cancer du sein TNBC ou à récepteurs hormonaux faibles/HER2 négatif.