[STAR-121] ZIMBERELIMAB et DOMVANALIMAB en association avec une chimiothérapie versus PEMBROLIZUMAB avec chimiothérapie chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules métastatique non traité

Il s’agit d’une étude randomisée et ouverte de phase 3 pour évaluer le zimberelimab et le domvanalimab en association avec une chimiothérapie par rapport au pembrolizumab avec une chimiothérapie pour le traitement de première intention des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules métastatique sans mutation EGFR ni ALK.

Le Zimberélimab est un anticorps monoclonal anti-TIGIT silencieux Fc en cours de développement.

Le Domvanalimab est un anticorps monoclonal anti-PD-1 en cours de développement.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

Le Paclitaxel et Nab-paclitaxel sont des poisons du fuseau de la famille des taxanes. Le paclitaxel inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l’albumine afin de faciliter l’absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés).

Le Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

L’étude est composée de 3 bras:

Bras expérimental: Zimberelimab à la dose de 360 mg administré par voie intraveineuse + Domvanalimab à la dose de 1200 mg administré par voie intraveineuse (jusqu’à 35 doses) + Chimiothérapie administrée par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours.

Bras comparateur actif: Pembrolizumab à la dose de 200 mg administré par voie intraveineuse + Chimiothérapie administrée par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours.

Bras expérimental: Zimberelimab à la dose de 360 mg administré par voie intraveineuse (jusqu’à 35 doses) + Chimiothérapie administrée par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines le jour 1 de chaque cycle de 21 jours.

Le choix de la chimiothérapie dépend de l’histologie.

Les participants présentant une histologie non squameuse recevront du cisplatine 75 mg/m2 ou du carboplatine AUC 5 + pemetrexed 500 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant les 4 premiers cycles. Après les 4 premiers cycles, les participants présentant une histologie non squameuse peuvent continuer avec du pemetrexed d’entretien 500 mg/m2 toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicités intolérables. Les participants présentant une histologie squameuse recevront du carboplatine AUC 6 toutes les 3 semaines avec du paclitaxel 200 mg/m2 toutes les 3 semaines ou du nab-paclitaxel 100 mg/m2 par semaine pendant les 4 premiers cycles.

Critères d’inclusion:

• Diagnostic confirmé de CBNPC de stade IV
• Absence de mutations EGFR et ALK
• Absence d’altération génomique exploitable telle que ROS1, NTRK, BRAF, RET ou d’autres oncogènes actionnables avec des thérapies de première ligne approuvées.
• Ne pas avoir reçu de traitement systémique préalable pour un CPNPC métastatique.

Critères d’exclusion :

• Avoir une histologie mixte de cancer du poumon à petites cellules et de cancer du poumon non à petites cellules
• A reçu un traitement préalable avec un anti-PD-1, un anti-PD-L1 ou tout autre anticorps ciblant un point de contrôle immunitaire.
• Vous recevez des stéroïdes systémiques chroniques.
• Métastases du système nerveux central (SNC) non traitées et/ou une méningite carcinomateuse.
• Maladie inflammatoire chronique active de l’intestin (colite ulcéreuse, maladie de Crohn) ou perforation gastro-intestinale dans les 6 mois suivant l’inclusion.