#NCT05083481 #2023-505084-37-00
Cancer du colon Cancer du rectum Phase 1 / Phase 2

Étude de l'ASP1570 administré seul ou en association avec le pembrolizumab, les traitements standards ou les deux, chez des adultes atteints de tumeurs solides

Mis à jour le 12 janv. 2026

Étude de phase 1/2 de l’ASP1570 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab et/ou les traitements standards, y compris la chimiothérapie et/ou l’immunothérapie, chez des participants atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques..

Médicaments administrés

  • ASP1570
    Inhibiteur oralement biodisponible de la diacylglycérol kinase zêta (DGKzeta), avec une activité antinéoplasique potentielle en cours de développement. Lors de l’administration orale, l’inhibiteur de la DGKzeta ASP1570 inhibe l’activité de la DGKzeta. Cela empêche la phosphorylation du diacylglycérol (DAG) en acide phosphatidique (PA) et module les voies de signalisation cellulaire régulées par DAGzeta. Cela peut inhiber la prolifération des cellules tumorales dans lesquelles la DGKzeta est suractivée. DGKzeta est surexprimé dans certaines cellules cancéreuses et joue un rôle important dans la survie des cellules tumorales. DAGzeta peut également jouer un rôle clé dans l’immunosuppression tumorale.
  • Trifluridine/Tipiracil
    Suite à son entrée dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, puis métabolisée au sein de la cellule en un substrat de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et ensuite directement incorporée dans l’ADN, interfèrant ainsi avec les fonctions de l’ADN, de façon à empêcher la prolifération des cellules cancéreuses. Toutefois, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale. C’est pourquoi elle est associée au chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la TPase.
  • Bevacizumab
    Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.
  • Oxaliplatine
    L' oxaliplatine est un dérivé du platine appartenant à la famille des alkylants. Ses métabolites interagissent avec l'ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entre deux guanines adjacentes, ce qui interrompt la synthèse de l'ADN et entraîne la mort cellulaire.
  • Fluorouracile
    Antimétabolite (analogue de l'uracile)
  • Irinotécan
    L'irinotécan est un inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. Son métabolite actif (SN-38) inhibe l'ADN topoisomérase I, induisant des lésions simple-brin et bloquant la fourche de réplication de l'ADN. Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Description des bras de traitement

Étude d’extension de dose en monothérapie par ASP1570 - Effet de l’alimentation (Partie 2) : EXPÉRIMENTALE : Les participants recevront la dose recommandée de phase 2 (RP2D) d’ASP1570 après le repas, selon un cycle de 21 jours. L’ouverture de cette cohorte est à la discrétion du promoteur.

Étude d’extension de dose en monothérapie par ASP1570 - Administration intermittente (Partie 2) : EXPÉRIMENTALE : Les participants recevront la RP2D d’ASP1570 avec des interruptions périodiques du traitement, selon un cycle de 21 jours. L’ouverture de cette cohorte est à la discrétion du promoteur.

Étude d’extension de dose en monothérapie par ASP1570 - Administration par paliers (Partie 2) : EXPÉRIMENTALE : Les participants recevront de l’ASP1570 administré par augmentation progressive de la dose chez un même sujet, par paliers multiples (par exemple, 3 paliers), jusqu’à la RP2D, selon un cycle de 21 jours. L’ouverture de cette cohorte est à la discrétion du promoteur.

Étude d’extension de dose de l’ASP1570 en monothérapie chez les patients atteints d’un cancer colorectal microsatellite stable (MSS-CRC) (Partie 2) : EXPÉRIMENTALE : Les patients atteints d’un MSS-CRC recevront l’ASP1570 selon un cycle de 21 jours.

Étude d’extension de dose de la thérapie combinée ASP1570 + TAS-102 + Bevacizumab chez les patients atteints d’un MSS-CRC en 3e ligne de traitement ou plus (Partie 2) : EXPÉRIMENTALE : Les patients atteints d’un MSS-CRC recevront l’ASP1570 quotidiennement selon un cycle de 28 jours. Le TAS-102 (trifluridine + tipiracil) sera administré du jour 1 au jour 5 et du jour 8 au jour 12 de chaque cycle de 28 jours. Le bevacizumab sera administré toutes les 2 semaines.

Étude d’extension de dose en thérapie combinée ASP1570 + Bevacizumab + mFOLFOX6 ou FOLFIRI - CCR-MSS de 2e ligne (Partie 2) : EXPÉRIMENTAL : Les participants atteints d’un CCR-MSS recevront de l’ASP1570 selon un cycle de 14 jours. Le bevacizumab sera administré toutes les 2 semaines. Le mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine, 5-fluorouracile) ou le FOLFIRI (leucovorine, 5-fluorouracile, irinotécan) seront administrés toutes les 2 semaines.

Critères d'inclusion

  • Le participant présente une tumeur maligne solide localement avancée (non résécable) ou métastatique, confirmée par les dossiers de pathologie disponibles ou par une biopsie actuelle.
  • Cohortes d'expansion de la monothérapie : Le participant est atteint d'un cancer colorectal MSS ou d'un cancer du poumon non à petites cellules et a présenté une progression de la maladie, et était intolérant à au moins 2 schémas thérapeutiques anticancéreux antérieurs administrés pour une maladie métastatique.
  • Cohortes d'optimisation de la dose de monothérapie : Le participant est atteint d'un cancer colorectal MSS ou d'un cancer du poumon non à petites cellules et a progressé ou a présenté une intolérance à au moins 2 schémas thérapeutiques anticancéreux antérieurs administrés pour une maladie métastatique.
  • Cohortes d'escalade et/ou d'expansion de thérapie combinée : Pour les cohortes de thérapie combinée MSS-CRC (3L+) uniquement : Le participant doit avoir progressé ou avoir été intolérant à au moins 2 schémas thérapeutiques anticancéreux antérieurs administrés pour une maladie métastatique.
  • Cohortes d'escalade et/ou d'expansion de thérapie combinée : Pour les cohortes de thérapie combinée MSS-CRC (3L+) uniquement : Le participant est admissible à recevoir le TAS-102 et le bevacizumab.
  • Cohortes d'escalade et/ou d'expansion de thérapie combinée : Pour les cohortes de thérapie combinée MSS-CRC (2L) uniquement : Le participant est AGA négatif et HER2 négatif.
  • Cohortes d'escalade et/ou d'expansion de thérapie combinée : Pour les cohortes de thérapie combinée MSS-CRC (2L) uniquement, mFOLFOX6 + Bevacizumab : Le participant doit avoir progressé ou être intolérant à la première ligne de traitement à base d'irinotécan, ou à un traitement antérieur sans oxaliplatine.
  • Cohortes d'escalade et/ou d'expansion de thérapie combinée : Pour les cohortes de thérapie combinée MSS-CRC (2L) uniquement, mFOLFOX6 + Bevacizumab : Le participant est admissible à recevoir mFOLFOX6 et bevacizumab.
  • Cohortes d'escalade et/ou d'expansion de thérapie combinée : Pour les cohortes de thérapie combinée MSS-CRC (2L) uniquement, FOLFIRI + Bevacizumab : Le participant doit avoir progressé ou être intolérant à la première ligne de traitement à base d'oxaliplatine, ou à un traitement antérieur sans irinotécan.
  • Cohortes d'escalade et/ou d'expansion de thérapie combinée : Pour les cohortes de thérapie combinée MSS-CRC (2L) uniquement, FOLFIRI + Bevacizumab : Le participant est admissible à recevoir FOLFIRI et bevacizumab.
  • Les critères d'admissibilité des participants remplaçants doivent suivre les critères spécifiques à la cohorte pour laquelle ils sont utilisés.
  • Le participant doit avoir un score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
  • Les effets indésirables (à l'exclusion de l'alopécie) survenus chez les participants lors de traitements anticancéreux antérieurs ont disparu ou se sont améliorés jusqu'au grade 1 au moins 14 jours avant la première administration du traitement à l'étude. Remarque : Les participants atteints de diabète de type 1 et d'endocrinopathies stabilisées par un traitement substitutif approprié sont admissibles.
  • Le participant présente une fonction organique adéquate avant le début du traitement de l'étude (dans les 7 jours précédant le début du traitement d'intervention), comme l'indiquent les valeurs de laboratoire suivantes. Si un participant a reçu une transfusion sanguine récemment, les analyses de laboratoire doivent être effectuées au moins 2 semaines après la transfusion : numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/µL ; plaquettes ≥ 100 000/µL. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (ce critère doit être rempli sans transfusion de concentré de globules rouges au cours des 2 semaines précédentes. Les participants peuvent être sous dose stable d'érythropoïétine (environ ≥ 3 mois)) ; clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) ; bilirubine totale soit (a) ≤ 1,5 x LSN, soit (b) bilirubine directe ≤ LSN et bilirubine totale < 3 x LSN (pour les participants atteints du syndrome de Gilbert) ; aspartate aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques (ou ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques). Présence de : potassium sérique ≥ 3,4 mEg/L ; magnésium sérique ≥ 1,7 mg/dL ; calcium ionisé sérique ≥ 4,7 mg/dL ; TSH dans les limites de la normale. Remarque : si la TSH n'est pas dans les limites de la normale à l'inclusion, le participant peut néanmoins être admissible si la T3 et/ou la FT4 sont dans les limites de la normale.
  • Le participant a un temps de thromboplastine partielle activé et un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x ULN et ne reçoit pas d'anticoagulation.
  • Il est conseillé aux femmes participant à l'étude d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière dose de docétaxel, et pendant 6 mois après la dernière dose de TAS-102 et de bevacizumab.
  • Il est conseillé aux femmes participant à l’étude d’utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant 9 mois après la dernière dose de mFOLFOX6.
  • Il est conseillé aux femmes participant à l’étude d’utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de FOLFIRI.
  • Il est conseillé aux femmes participant à l’étude de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de TAS-102 et de bevacizumab.
  • Il est conseillé aux femmes participant à l’étude de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant les 45 jours suivant la dernière dose de mFOLFOX6 ou de FOLFIRI.
  • Il est conseillé aux femmes participant à l’étude de ne pas faire don d’ovules pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de TAS-102, de bevacizumab ou de FOLFIRI.
  • Il est conseillé aux femmes participant à l’étude de ne pas faire don d’ovules pendant le traitement et pendant les 9 mois suivant la dernière dose de mFOLFOX6.
  • Il est conseillé aux hommes participant à l’étude d’utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de TAS-102 et de bevacizumab.
  • Il est conseillé aux hommes participant à l’étude d’utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de mFOLFOX6.
  • Il est conseillé aux hommes participant à l’étude d’utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de FOLFIRI.
  • Les hommes participant à l'étude ne doivent pas donner de sperme pendant au moins 3 mois après la dernière dose de TAS-102 et de bevacizumab.
  • Les hommes participant à l’étude ne doivent pas donner de sperme pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de mFOLFOX6.
  • Les hommes participant à l'étude ne doivent pas donner de sperme pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de FOLFIRI.
  • Il est conseillé aux hommes participant à l'étude et ayant une ou plusieurs partenaires enceintes de rester abstinents ou d'utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de TAS-102 et de bevacizumab.
  • Il est conseillé aux hommes participant à l’étude et ayant une ou plusieurs partenaires enceintes de rester abstinents ou d’utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de mFOLFOX6.
  • Il est conseillé aux hommes participant à l’étude et ayant une ou plusieurs partenaires enceintes de rester abstinents ou d’utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de FOLFIRI.
  • Le participant accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant qu'il reçoit le traitement de la présente étude.
  • Le participant présente au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. Les lésions situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
  • moins...

Critères d'exclusion

  • Le participant présente des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou des signes d'instabilité de ces métastases, même asymptomatiques (par exemple, une progression visible à l'imagerie). Les participants ayant déjà reçu un traitement pour des métastases du SNC sont éligibles s'ils sont cliniquement stables, ne présentent aucun signe de progression au niveau du SNC à l'imagerie pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement de l'étude et reçoivent une dose stable ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent depuis au moins 2 semaines (en cas de traitement par corticoïdes). Le participant ne présente pas d'atteinte leptoméningée.
  • Thérapie combinée à augmentation de dose, thérapie combinée à expansion de dose, monothérapie à expansion de dose, participants chinois en phase d'introduction et de remplacement pour la sécurité : participants présentant une mutation pilote exploitable connue (par exemple, EGFR, ALK, NTRK).
  • Un traitement antérieur par un inhibiteur de la DGK est interdit.
  • Le participant est atteint d'une maladie auto-immune. Les participants atteints de diabète de type 1 ou d'endocrinopathies stabilisées par un traitement substitutif approprié sont admis.
  • Participants ayant des antécédents ou une neuropathie sensorielle ou motrice en cours de grade 2 ou supérieur.
  • Le participant a reçu un traitement antinéoplasique, y compris un traitement expérimental, dans les 28 jours ou 5 demi-vies (la période la plus courte étant retenue) (médecine traditionnelle chinoise antitumorale dans les 14 jours) précédant le début de l'administration de l'intervention de l'étude.
  • Le participant a déjà subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou une greffe d'organe solide.
  • Le participant devrait avoir besoin d'une autre forme de traitement antinéoplasique pendant le traitement de l'étude.
  • Le participant nécessite ou a reçu un traitement par corticoïdes systémiques ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première administration du produit. Les participants utilisant une dose de substitution physiologique d'hydrocortisone ou son équivalent (définie comme une dose maximale de 10 mg de prednisone) sont autorisés à participer.
  • Le participant nécessite des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 (par exemple, bupropion, fluoxétine, paroxétine, duloxétine, abiratérone) pendant l'étude.
  • Le participant a interrompu son traitement immunomodulateur antérieur en raison d'une toxicité nécessitant un arrêt définitif conformément aux directives de gestion de la toxicité, qui était mécanistiquement liée (par exemple, liée au système immunitaire) à l'agent.
  • Le participant a des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Toutefois, les participants séropositifs pour le VIH présentant un taux de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/µL et n'ayant pas d'antécédents d'infections opportunistes définissant le sida au cours des 6 derniers mois sont admissibles. REMARQUE : Le dépistage de l'infection par le VIH doit être effectué conformément à la réglementation locale.
  • Le participant présente l'un des éléments suivants lors du test sérologique de dépistage : • Anticorps anti-VHA (immunoglobulines M [IgM]) • Antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif. Chez les participants AgHBs négatif mais Ac anti-HBc positif, un test ADN du VHB sera réalisé ; en cas de résultat positif, le participant sera exclu. • Anticorps anti-VHC, sauf si l'ARN du VHC est indétectable.
  • Le participant a reçu un vaccin vivant ou vivant atténué contre les maladies infectieuses dans les 28 jours précédant la première dose de l'intervention étudiée.
  • Le participant a des antécédents de pneumonie non infectieuse/maladie pulmonaire interstitielle [MPI] ayant nécessité des stéroïdes, ou souffre actuellement d'une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.
  • Le participant a reçu une radiothérapie dans les deux semaines précédant le début du traitement de l'étude ou présente des antécédents de pneumopathie radique. Remarque : les participants doivent être rétablis de toute toxicité liée à la radiothérapie et ne pas nécessiter de corticostéroïdes à une dose supérieure à 10 mg par jour de prednisone ou équivalent. Un délai d'élimination d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) pour une pathologie non cérébrale.
  • Le participant présente une infection nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant la première dose de l'intervention étudiée.
  • Le participant a subi un infarctus du myocarde ou une angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude ou souffre actuellement d'une maladie non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une maladie cardiaque cliniquement significative, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
  • Le participant présente une hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ≥ 140 et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg sous traitement antihypertenseur, ou une pression artérielle systolique > 130 et/ou une pression artérielle diastolique > 80 mmHg sans traitement antihypertenseur).
  • Le participant présente un intervalle QT corrigé (QTcF) supérieur à 450 ms (hommes et femmes confondus) lors du dépistage. Trois électrocardiogrammes seront réalisés pendant cette période. (La moyenne des trois mesures sera utilisée pour le calcul de l'intervalle QT corrigé [QTc]).
  • Le participant présente un antécédent de cancer, autre que le cancer actuel pour lequel il recherche un traitement, actif (c’est-à-dire nécessitant un traitement ou une intervention) au cours des 2 dernières années, à l’exception des cancers localement curables qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ du col de l’utérus ou du sein.
  • Le participant a subi une intervention chirurgicale majeure et ne s'est pas complètement rétabli dans les 28 jours précédant la première dose de l'intervention étudiée.
  • Le participant présente des antécédents de diathèse hémorragique qui le rendent inapte à participer à l'étude.
  • Le participant doit suivre un traitement anticoagulant.
  • Le participant présente des antécédents ou des signes actuels d'une affection, d'un traitement ou d'une anomalie de laboratoire susceptibles de fausser les résultats de l'étude, d'entraver sa participation pendant toute la durée de l'étude ou pour lesquels il n'est pas dans son intérêt de participer à l'étude.
  • Le participant présente une hypersensibilité connue ou suspectée à l'ASP1570. Pour les participants entrant dans le cadre d'une thérapie combinée, ils présentent une hypersensibilité connue ou suspectée à l'intervention thérapeutique standard respective de l'étude (pembrolizumab, docétaxel, TAS 102, mFOLFOX6, FOLFIRI et/ou bevacizumab), ou à l'un des composants de la formulation utilisée.
  • Pour les thérapies combinées, le participant a reçu une radiothérapie pulmonaire de plus de 30 Gy dans les 6 mois suivant la première dose de l'intervention étudiée.
  • Cohorte de thérapie combinée pour toutes les tumeurs solides uniquement : participants infectés par le VIH ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique.
  • Participants ayant des antécédents de perte auditive de grade ≥ 2 (uniquement pour la cohorte de thérapie combinée NSCLC [1L] avec carboplatine).
  • moins...
Pathologies requises
Cancer du colon Cancer du rectum
Sous-types histologique requis
Adénocarcinome
Stade requis
Localement avancé Métastatique
Anomalies génétiques requises
MSS/pMMR
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
1 2 3 ou plus
Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
Naïf de traitement systémique
ECOG Maximum
1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
Âge minimum
18

Centres d'investigation

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