[CodeBreaK 202] Etude évaluant l'association du SOTORASIB/chimiothérapie double par PLATINE par rapport à l'association PEMBROLIZUMAB/chimiothérapie double par PLATINE en première ligne chez les participants atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non squameux de stade IV ou de stade avancé IIIB/​C

Il s’agit d’une étude de phase 3, multicentrique, randomisée et ouverte évaluant l’efficacité de l’association Sotorasib / chimiothérapie double par platine par rapport à l’association Pembrolizumab /chimiothérapie double par platine, en tant que traitement de première intention, chez des sujets atteints d’un cancer du poumon non squameux, non à petites cellules de stade IV ou avancé IIIB/C, négatif pour PD-L1 et positif pour KRAS p.G12C.

Le Sotorasib est un inhibiteur sélectif de la protéine KRAS G12C (homologue de l’oncogène viral du sarcome du rat de Kirsten, Kirsten Rat Sarcoma) en se fixant de manière irréversible sur la cystéine unique de KRAS G12C par liaison covalente. L’inactivation de KRAS G12C par le sotorasib bloque la signalisation des cellules tumorales et leur survie, inhibe la croissance cellulaire et favorise l’apoptose sélective des tumeurs présentant la mutation KRAS G12C, protéine oncogénique.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

L’étude est composée de deux bras:

Bras Expérimental: Administration de Sotorasib par voie orale associé au carboplatine et au pémétrexed par voie intraveineuse.

Bras Comparateur actif: Administration de Pembrolizumab associé au carboplatine et au pémétrexed par voie intraveineuse.

Critères d’inclusion:

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de CPNPC non épidermoïde de stade IV ou de stade avancé IIIB ou IIIC avec mutation KRAS p.G12C et expression négative de PD-L1 par des tests centraux ou des tests de laboratoire locaux confirmés par des tests centraux
• Aucun antécédent de traitement anticancéreux systémique dans des contextes métastatiques/non curables

Critères d’exclusion:

• Histologie mixte CPNPC avec composante de cellules neuroendocrines à petites ou à grandes cellules ou histologie épidermoïde prédominante
• Participants atteints de tumeurs connues pour présenter des altérations moléculaires pour lesquelles une thérapie ciblée est approuvée localement
• Métastases cérébrales symptomatiques (traitées ou non)
• Maladie du tractus gastro-intestinal (GI) entraînant l’incapacité de prendre des médicaments par voie orale
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de KRAS G12C