[MK-3475-365/​KEYNOTE-365] Étude des thérapies combinées au PEMBROLIZUMAB dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Le but de cette étude est d’évaluer l’innocuité et l’efficacité des diverses thérapies combinées au pembrolizumab (MK-3475) chez les participants atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

L’ étoposide est un inhibiteur de la topoisomérase II. L’étoposide appartient à la famille des épipodophyllotoxines. Il entraîne des cassures double brin et inhibe l’entrée en mitose des cellules tumorales.

Le belzutifan est un inhibiteur puissant et sélectif de petites molécules de HIF-2α en cours d’étude dans certains cancers. Le facteur 2α inductible par l’hypoxie (HIF-2α) est un facteur de transcription qui peut s’accumuler dans certains cancers, entraînant l’activation constitutive de gènes impliqués dans la carcinogenèse. C’est une thérapie anti angiogénique orale qui vise à détruire les vaisseaux sanguins des tumeurs.

L’étude est composée de 10 cohortes dont deux sont encore ouvertes:

Cohorte I: Cancer de la prostate neuroendocrine. Dans le bras 1, 200 mg de pembrolizumab, par voie intraveineuse, le jour 1 toutes les 3 semaines + carboplatine ASC 5, par voie intraveineuse, le jour 1 toutes les 3 semaines + étoposide 100 mg/m2, par voie intraveineuse, les jours 1, 2 et 3 Q3W. Le traitement par pembrolizumab se poursuivra pendant un maximum de 35 cycles (jusqu’à 2 ans) ou jusqu’à progression. Le traitement par carboplatine + étoposide se poursuivra pendant un maximum de 4 cycles (jusqu’à 2,8 mois). Dans le bras 2, il n’y aura pas de pembrolizumab.

Cohorte J: Adénocarcinome de la prostate. Dans le bras 1, belzutifan 120 mg, par voie orale, une fois par jour dans la cohorte initiale. Si un signal d’efficacité est détecté alors le bras 2 ouvrira avec l’association du pembrolizumab 200 mg, par voie intraveineuse, le J1 toutes les 3 semaines. Le traitement se poursuivra pendant un maximum de 35 cycles (jusqu’à 2 ans) ou jusqu’à progression.

Critères d’inclusion :

• Cohorte J : adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement sans histologie à petites cellules
• Cohorte I : cancer de la prostate métastatique neuroendocrine en rechute ou nouvellement diagnostiqué (≥ 1 % de cellules neuroendocrines situées dans des régions discrètes d’un échantillon de biopsie récent provenant d’une métastase selon les critères d’Epstein de différenciation neuroendocrinienne dans le cancer de la prostate) sont utilisés pour l’éligibilité.
• Progression dans les 6 mois précédant l’inclusion: augmentation du PSA définie par un minimum de 2 taux de PSA croissants avec un intervalle ≥ à 1 semaine entre chaque dosage + taux de PSA au screening ≥2 ng/mL ; progression radiographique de la maladie dans les tissus mous sur la base des critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 avec ou sans progression du PSA ; progression radiographique de la maladie osseuse définie comme l’apparition de 2 nouvelles lésions osseuses ou plus à la scintigraphie osseuse avec ou sans progression du PSA. Les participants atteints d’un cancer de la prostate neuroendocrinien de novo n’auront pas besoin de fournir de preuve de progression dans les 6 mois.
• Privation androgénique continue avec une testostérone sérique <50 ng/dL (<2,0 nM). Le traitement par agonistes ou antagonistes de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante doit avoir été initié ≥ 4 semaines avant la première dose du traitement à l’étude et doit être poursuivi tout au long de l’étude. Les participants atteints d’un cancer de la prostate NE métastatique de novo n’auront pas besoin d’avoir été préalablement traités par thérapie de privation androgénique (ADT). L’ADT doit être démarré chez ces participants au moment de l’attribution/randomisation du traitement.
• Cohortes J : a reçu du docétaxel. Un traitement préalable avec 1 autre chimiothérapie pour le mCRPC est autorisé. Jusqu’à 2 hormonothérapies de deuxième génération (par exemple, acétate d’abiratérone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide ou autres agents hormonaux de nouvelle génération [NHA]) sont autorisées.
• Cohortes I : les participants doivent avoir reçu un traitement préalable par thérapie de privation androgénique (ADT) pour la maladie métastatique. Un traitement préalable avec jusqu’à un total de 2 chimiothérapies pour le mCRPC est autorisé, ainsi que jusqu’à 2 hormonothérapies de deuxième génération pour le mCRPC.

Critères d’exclusion:

• A déjà participé à un autre essai sur le pembrolizumab ou reçu un traitement antérieur avec un anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• Présente des métastases actives connues au système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse
• Cohorte I : présente une ascite symptomatique ou un épanchement pleural, présente une diverticulite cliniquement active, un abcès intra-abdominal, une obstruction gastro-intestinale et/ou une carcinose abdominale, a déjà reçu un traitement pour le cancer de la prostate avec des composés contenant du platine
• Cohorte J : a reçu du docétaxel pour le mCRPC.