[ICARUSBREAST02] Étude modulaire d'extension de dose pour explorer l'innocuité, la tolérance et l'activité antitumorale de HER3-DXd en monothérapie et en association chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé inopérable après progression sous T-DXd

Il s’agit d’une étude modulaire de phase 1b/2, multicentrique, ouverte, d’extension de dose pour explorer l’innocuité, la tolérance et l’activité antitumorale de HER3-DXd en monothérapie et en associations chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé inopérable après progression sous T- DXd. Les 2 premiers modules évalueront :

• l’innocuité et l’efficacité de HER3-DXd avec l’olaparib chez les patients avec cancer du sein avancé HER2-faible et HER2-positif qui ont progressé sous T-DXd (Module 1) et HER3-DXd en monothérapie chez les patients avec ABC HER2-faible ont progressé sous T-DXd (Module 0) .

L’objectif principal de la partie 1 est d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité de HER3-DXd en monothérapie et en association et de déterminer la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de l’association contenant HER3-DXd. L’objectif principal de la partie 2 est d’évaluer l’efficacité des thérapies à l’étude dans chaque module sur la base de l’évaluation de l’investigateur telle qu’évaluée par le taux de réponse objectif (ORR) à 6 mois.

Le Patritumab déruxtécan (HER3-DXd) est un anticorps anti HER3 conjugué au Deruxtecan (inhibiteur de Topo-isomérase I) en cours de dévelippment.

L’Olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3). Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l’ADN. Il a été montré que l’olaparib inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des chimiothérapies de référence. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu’après la modification de la chromatine, la PARP s’automodifie et se dissocie de l’ADN pour faciliter l’accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l’olaparib est lié au site actif de la PARP associé à l’ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l’ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l’ADN.

L’étude est composée de 2 parties. Cette fiche concerne les cancers du sein avancé HER2 +.

Expérimental - Partie 1a - module 0: Patients avec un cancer du sein avancé HER2-faible qui ont progressé sous T-DXd. Administration de HER3-DXd (Patritumab déruxtécan) en monothérapie par voie intraveineuse à la dose de 5,6 mg/kg tous les 21 jours.

Expérimental - Partie 1b (module 1 recherche de dose + module 0 extension de dose): Administration d’Olaparib à la dose de 100 mg deux fois par jour, par voie orale, les jours 8 à 14 de chaque cycle de 21 jours + HER3-DXd en monothérapie à la dose de 5,6 mg/kg IV, au J1 de chaque cycle de 21 jours.

Expérimental - Partie 2 (module 0 et module 1, extension de dose): Administration d’Olaparib à la dose de 100 mg deux fois par jour, par voie orale, les jours 8 à 14 de chaque cycle de 21 jours + HER3-DXd en monothérapie à la dose de 5,6 mg/kg IV, au J1 de chaque cycle de 21 jours.

Critères d’inclusion:

• Patiente ayant un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein avec maladie locorégionale ou métastatique non résécable
• Traitement antérieur par T-DXd et avoir présenté une progression de la maladie pendant le traitement par T-DXd ou dans les 2 mois suivant l’interruption/l’arrêt de T-DXd pour quelque raison que ce soit, sans qu’il soit nécessaire d’être la dernière ligne de traitement. Les patients qui ont reçu d’autres lignes de traitement après T-DXd et avant l’entrée à l’étude sont plafonnés à 10 patients pour chaque cohorte.
• Les patients atteints de tumeurs HER2-positives doivent avoir reçu un traitement préalable par trastuzumab et taxanes. Ils peuvent avoir reçu un traitement antérieur par T-DM1 et pertuzumab.
• Les patientes présentant des mutations germinales pathogènes BRCA1/2 et un cancer du sein HER2-positif ou HER2-faible sont éligibles à l’étude mais doivent avoir reçu un traitement préalable avec un inhibiteur de PARP (olaparib ou talazoparib).
• Les patients doivent avoir des tumeurs HER2-pos (IHC 3+ ou IHC2+/ISH positif) avec n’importe quel statut HR, à tout moment avant l’exposition au T-DXd.

Critères d’exclusion:

• Patiente atteinte d’un cancer du sein pouvant bénéficier d’une résection ou d’une radiothérapie à visée curative
• Patient ayant des antécédents d’ILD (y compris une fibrose pulmonaire ou une pneumopathie radique), souffre actuellement d’une ILD ou est suspecté d’avoir une ILD, comme l’évalue par imagerie lors du dépistage.
• Patient recevant des corticostéroïdes systémiques chroniques dosés à > 10 mg/jour de prednisone ou une activité anti-inflammatoire équivalente ou toute forme de traitement immunosuppresseur avant le cycle 1, jour 1. Les patients qui nécessitent l’utilisation de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou topiques ou d’injections locales de stéroïdes peuvent être inclus dans l’étude
• Patient présentant des signes de maladie leptoméningée
• Patient présentant une maladie cornéenne cliniquement significative
• Preuve de compression de la moelle épinière ou de métastases cérébrales, définies comme étant cliniquement actives et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives ou traitées qui sont asymptomatiques (c’est-à-dire sans signes ou symptômes neurologiques et ne nécessitent pas de traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants) peuvent être inclus dans l’étude. Les patients doivent avoir un état neurologique stable depuis au moins 2 semaines avant le cycle 1, jour 1
• Traitement préalable par un anticorps anti-HER3