#NCT03406247 #2024-516810-39-00
Cancer de la tête et du cou Phase 2

Immunothérapie adjuvante après chirurgie de rattrapage dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou

Cohortes 1bis et 2bis (<6 mois entre la radiothérapie et la chirurgie de rattrapage)
Mis à jour le 20 mars 2026

Deux essais randomisés de réirradiation après chirurgie de rattrapage ont été menés par les groupes collaboratifs GETTEC et GORTEC, membres de l’Intergroupe français HN : le premier, publié en 2008 [1], comparait la réirradiation à une attitude attentiste. Le second comparait deux modalités de réirradiation. Notre hypothèse est qu’un traitement adjuvant par immunothérapie permettra d’obtenir une survie sans progression similaire à celle observée dans les essais précédents de réirradiation postopératoire, avec une toxicité potentiellement moindre.

Médicaments administrés

  • Nivolumab
    Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
  • Ipilimumab
    L'ipilimumab, anticorps monoclonal humain (IgG1), interagit avec l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), lequel est un régulateur négatif de l'activation des cellules T. L'ipilimumab potentialise les cellules T en bloquant spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération et à l'infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d'action de l'ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T.

Description des bras de traitement

Cohorte 1bis -Nivolumab (EXPÉRIMENTAL) : Expérimental : Nivolumab 240 mg IV toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis 480 mg IV toutes les 4 semaines pendant 3 mois.

Cohorte 2bis- Nivolumab + Ipilimumab (EXPÉRIMENTAL) : Expérimental : Nivolumab 240 mg IV toutes les 2 semaines pendant 6 mois plus Ipilimumab 1 mg/kg IV toutes les 6 semaines pendant 6 mois.

Critères d'inclusion

  • Récurrence ou deuxième tumeur primitive d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou dans une zone précédemment irradiée à une dose ≥ 50 Gys
  • Carcinome épidermoïde de la tête et du cou de la cavité buccale, de l'oropharynx et de l'hypopharynx, du larynx uniquement en cas d'extension extralaryngée (rT4), récidive ganglionnaire isolée
  • Patient ayant subi une chirurgie de rattrapage à visée curative et une résection macroscopique complète
  • Récurrence de mauvais pronostic justifiant un traitement adjuvant : récidive cliniquement infiltrante ou deuxième tumeur primitive ; ou récidive ganglionnaire supérieure ou égale à 3 cm, ou association d’une récidive locale et ganglionnaire.
  • Récidive superficielle, mais signes histologiques de gravité sur la pièce opératoire indiquant un risque élevé de récidive après chirurgie de rattrapage (atteinte histologique des marges chirurgicales ou marges inférieures à 3 mm, extension périneurale ou embolies vasculaires, ganglions envahis multiples). Récidive ganglionnaire sans récidive tumorale et inférieure à 3 cm, mais avec rupture capsulaire à l'examen histologique.
  • Cicatrisation suffisante pour débuter un traitement adjuvant dans les 8 semaines (à 2 semaines près) suivant l'intervention chirurgicale de rattrapage.
  • Absence de métastases à distance, confirmée par tomodensitométrie ou tomographie par émission de positons.
  • Moins de 6 mois entre la radiothérapie et la chirurgie de rattrapage (applicable à la cohorte 2bis)
  • Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou en être bénéficiaires.
  • Hommes et femmes âgés de 18 à 75 ans (inclus)
  • ECOG 0 ou 1
  • Les doses immunosuppressives de médicaments systémiques, tels que les stéroïdes ou les stéroïdes topiques absorbés (doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), doivent être interrompues au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
  • Les valeurs des analyses de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants (selon la version 4 du CTCAE) et être obtenues dans les 14 jours précédant l'administration du premier traitement de l'étude : GB > 2 000/μL ; polynucléaires neutrophiles > 1,5 x 10⁹/L ; plaquettes > 75 x 10⁹/L ; hémoglobine > 8,0 g/dL ; ALAT/ASAT < 3,0 x LSN ; bilirubine < 1,5 x LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert : < 3,0 mg/dL) ; clairance de la créatinine > 40 mL/min (mesurée ou calculée selon la formule de Cockcroft et Gault) ou créatinine sérique < 2,0 x LSN.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 24 heures précédant l'administration du premier traitement de l'étude.
  • Les femmes en âge de procréer et sexuellement actives doivent s'engager à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace ou à s'abstenir de toute activité sexuelle pendant l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du traitement. Les patients de sexe masculin et sexuellement actifs doivent s'engager à utiliser un préservatif pendant l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du traitement. Il est également recommandé à leurs partenaires en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace.
  • Les femmes qui allaitent doivent cesser d'allaiter avant la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose.
  • Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole. Il doit être en mesure et disposé à se conformer aux visites et procédures de l'étude, conformément au protocole.
  • moins...

Critères d'exclusion

  • Carcinome récurrent ou métastatique du nasopharynx, carcinome épidermoïde originaire de la peau et des glandes salivaires, ou histologies non épidermoïdes (par exemple, mélanome muqueux).
  • Récurrence ou deuxième tumeur primitive d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou dans une zone non irradiée antérieurement, ou à une dose < 50 Gys
  • Chirurgie macroscopiquement incomplète (aucune réduction tumorale autorisée)
  • Récurrence superficielle sans récidive ganglionnaire et sans signes de gravité histologique (atteinte histologique des marges chirurgicales, propagation périneurale).
  • Récurrence ganglionnaire inférieure à 3 cm, sans récidive locale ni rupture capsulaire à l'examen histologique
  • Les patients ayant déjà reçu un traitement par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
  • Affections médicales graves, telles que dysfonctionnements cardiaques, pulmonaires ou hépatiques sévères. Liste non exhaustive, à préciser dans chaque centre.
  • Les sujets présentant une maladie auto-immune active, connue ou suspectée sont autorisés à participer. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète de type 1, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections dont la récidive n'est pas attendue en l'absence de facteur déclenchant externe, sont autorisés à participer.
  • Les sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou autres immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude sont exclus. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés ou topiques et de doses de substitution surrénalienne supérieures à 10 mg par jour d'équivalent prednisone est autorisée en l'absence de maladie auto-immune active.
  • Patients présentant des tests positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) indiquant une infection active ou chronique.
  • Patients ayant un test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou un syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
  • Antécédents de cancer actif au cours des 3 dernières années, à l'exception des cancers localement curables qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
  • Les patients sous traitement anticancéreux doivent interrompre ce traitement au moins 4 semaines avant l'administration du médicament expérimental. Les traitements palliatifs, la radiothérapie focale et les corticostéroïdes systémiques à doses immunosuppressives, à l'exception des corticothérapies de substitution (hydrocortisone et fludrocortisone), doivent être interrompus au moins 2 semaines avant l'administration du médicament expérimental. Toutes les toxicités imputables à un traitement anticancéreux antérieur, autres que l'alopécie et la fatigue, doivent avoir régressé au grade 1 (NCI CTCAE version 4) ou être revenues à leur niveau initial ou stabilisées avant l'administration du médicament expérimental. Les sujets présentant des toxicités imputables à un traitement anticancéreux systémique antérieur, susceptibles de ne pas se résorber et d'entraîner des séquelles à long terme, telles qu'une neuropathie après une chimiothérapie à base de platine, sont autorisés à participer à l'étude.
  • L’utilisation de vaccins non oncologiques contenant un virus vivant pour la prévention des maladies infectieuses dans les 4 semaines précédant l’administration du médicament expérimental est autorisée. L’utilisation du vaccin antigrippal saisonnier inactivé (Fluzone®) est autorisée.
  • Affection médicale connue ou sous-jacente (par exemple, une affection associée à la diarrhée ou à une diverticulite aiguë) qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait l'administration du médicament à l'étude dangereuse pour le patient ou obscurcirait l'interprétation de la détermination de la toxicité ou des événements indésirables.
  • Les patients nécessitant un traitement concomitant par anticoagulants à doses thérapeutiques ne seront pas éligibles à cet essai clinique. Les patients traités par anticoagulants à faible dose en prophylaxie des événements thromboemboliques sont autorisés à participer.
  • Antécédents de maladies auto-immunes et inflammatoires à médiation immunitaire, notamment la colite, la pneumonie, l'hépatite, la néphrite, les inflammations de la peau, du SNC, des yeux et des glandes produisant des hormones.
  • Infections graves actives, en particulier si elles nécessitent un traitement antibiotique ou antimicrobien systémique.
  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à un anticorps monoclonal.
  • Antécédents d'allergie aux composants des médicaments étudiés.
  • Traitement par d’autres médicaments expérimentaux ou participation à un autre essai clinique au cours des 4 semaines précédant le début du traitement ou concomitant à l’essai.
  • Grossesse ou allaitement.
  • Facteur psychologique, familial ou social incompatible avec le consentement éclairé et un suivi régulier.
  • Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou patients ayant bénéficié d'une greffe d'organe solide.
  • moins...
Pathologies requises
Cancer de la tête et du cou
Types histologiques requis
Cavité buccale Oropharynx Hypopharynx Larynx
Sous-types histologique requis
Carcinome épidermoïde
Stade requis
Localisé
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
Aucune 1
Précédents traitements au stade localisé requis
Chirurgie Radiothérapie
ECOG Maximum
1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
Âge minimum
18
Âge maximum
75

Centres d'investigation

1 centre investigateur en cours de recrutement

Gustave Roussy Recrutement actif
114 Rue Édouard Vaillant 94805 Villejuif France

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