[MorningLyte] Étude du MOSUNETUZUMAB plus LENALIDOMIDE lénalidomide par rapport à l'anticorps anti-CD20 + chimiothérapie dans le lymphome folliculaire FLIPI 2-5

Il s’agit d’une étude de phase III randomisée, ouverte, internationale et multicentrique évaluant l’efficacité et l’innocuité du mosunetuzumab plus lénalidomide par rapport à l’anticorps monoclonal anti-CD20 plus chimiothérapie chez des sujets atteints de lymphome folliculaire FLIPI 2-5 non traité auparavant.

Le Mosunetuzumab est un anticorps bispécifique anti-CD20/CD3 engageant les lymphocytes T ciblant les lymphocytes B exprimant CD20. C’est un agoniste conditionnel ; l’élimination des lymphocytes B ciblés n’est observée qu’en cas de liaison simultanée à CD20 sur les lymphocytes B et à CD3 sur les lymphocytes T. L’engagement de deux bras du mosunetuzumab entraîne la formation d’une synapse immunologique entre un lymphocyte B cible et un lymphocyte T cytotoxique, menant à l’activation du lymphocyte T. La libération dirigée de perforine et de granzymes résultant de l’activation du lymphocyte T via la synapse immunologique induit une lyse du lymphocyte B conduisant à la mort de la cellule.

Le Lénalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3 .

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

Le CHOP est un protocole de chimiothérapie composé de cyclophosphamide + Doxorubicine + Vincristine + Prednisone.

L’Obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l’obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d’action de l’obinutuzumab serait multiple. L’obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

La Bendamustine possède une action anti-néoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine est essentiellement basée sur l’établissement de liaisons covalentes croisées par alkylation de l’ADN simple brin ou double brin. En conséquence, les fonctions de matrice de l’ADN, sa synthèse et sa réparation sont déficientes.

L’étude est composée de cinq bras randomisés (les cycles sont de 3,4 ou 8 semaines).

Bras expérimental - Mosunetuzumab + Lénalidomide:

Administration de:

• Mosunetuzumab par voie intraveineuse à la dose de 5 mg (augmentation progressive de la posologie) Jour 1 de C1, 45 mg Jour 8 et Jour 15 de C1, 45 mg Jour 1 de C2 à C12, 45 mg Jour 1 de C13 à C21
• Lénalidomide par voie orale à la dose déterminée en fonction de la clairance de la créatinine du patient. Du jour 1 au jour 21, de C2 à C12.

Bras comparateur actif - Rituximab-CHOP:

Administration de :

• Rituximab par voie intraveineuse à la dose de 375mg/m² au jour 1 du cycle 1 puis à la dose de 1400 mg par voie sous-cutanée au Jour 1 des cycles 2 à 6 puis par voie intraveineuse ou sous-cutanée au Jour 1 des cycles 7 à 20
• Cyclophosphamide par voie intraveineuse à la dose de 750 mg/m2 au Jour 1 des cycles 1 à 6
• Doxorubicine par voie intraveineuse à la dose de 50 mg/m2 au Jour 1 des cycles 1 à 6
• Vincristine par voie intraveineuse à la dose de 1,4 mg/m2 au Jour 1 des cycles 1 à 6
• Prednisone par voie orale à la dose de 100 mg/jour aux Jours 1 à 5 des cycles 1 à 6.

Bras comparateur actif - Obinutuzumab-CHOP:

Administration de :

• Obinutuzumab par voie intraveineuse à la dose de 1000 mg au Jour 1, Jour 8, Jour 15 du cycle 1 puis au Jour 1 des cycles 2 à 8 puis au Jour 1 des cycles 9 à 18
• Cyclophosphamide par voie intraveineuse à la dose de 750 mg/m2 au Jour 1 des cycles 1 à 6
• Doxorubicine par voie intraveineuse à la dose de 50 mg/m2 au Jour 1 des cycles 1 à 6
• Vincristine par voie intraveineuse à la dose de 1,4 mg/m2 au Jour 1 des cycles 1 à 6
• Prednisone par voie orale à la dose de 100 mg/jour aux Jours 1 à 5 des cycles C1 à 6.

Bras comparateur actif - Rituximab-Bendamustine:

Administration de :

• Rituximab par voie intraveineuse à la dose de 375 mg/m² au jour 1 cycle 1 puis à la dose de 1400 mg par voie sous-cutanée au Jour 1 des cycles 2 à 6 puis par voie intraveineuse ou sous-cutanée au Jour 1 de C7 à C18
• Bendamustine par voie intraveineuse à la dose de 90 mg/m2 au Jour 1 et Jour 2 des cycles 1 à 6.

Bras comparateur actif - Obinutuzumab-Bendamustine

Administration de :

• Obinutuzumab par voie intraveineuse à la dose de 1000 mg au Jour 1, Jour 8, Jour 15 du cycle 1 puis au Jour 1 des cycles 2 à 8 puis au Jour 1 des cycles 9 à 20
• Bendamustine par voie intraveineuse à la dose de 90 mg/m2 au Jour 1 et Jour 2 des cycles 1 à 6.

Critères d’inclusion:

• Patient atteint d’un lymphome folliculaire CD20+ de grade 1, 2 ou 3a, histologiquement prouvé et non traité antérieurement (y compris un patient suivi pendant une période allant jusqu’à 10 ans après le diagnostic initial), tel qu’évalué par les investigateurs selon la classification de l’OMS de 201612, ou d’un lymphome folliculaire classique selon la classification de l’OMS de 202213. Le tissu diagnostique doit être disponible pour un examen centralisé de pathologie, des critères d’évaluation exploratoires et une utilisation secondaire des données. FLIPI 2-5.
• Tous les stades d’Ann Arbor (y compris le stade I si FLIPI ≥ 2).
• Doit nécessiter un traitement, comme en témoigne au moins un des critères suivants :
  • Maladie volumineuse définie par l’un des critères suivants : une masse/lésion ganglionnaire ou extraganglionnaire de plus de 70 mm de diamètre maximal ou l’atteinte d’au moins 3 sites ganglionnaires ou extraganglionnaires différents (chacun d’un diamètre supérieur à 30 mm)
  • Présence d’au moins un des symptômes B suivants au cours des 6 mois précédents : fièvre (> 38 °C) d’étiologie indéterminée ; sueurs nocturnes ; perte de poids supérieure à 10 %. Splénomégalie symptomatique.
  • Lésion symptomatique : lésion douloureuse et/ou syndrome compressif (par exemple, mais sans s’y limiter : urétéral, orbitaire, gastro-intestinal)
  • L’une des cytopénies suivantes dues au lymphome : Hémoglobine < 10 g/dL (6,25 mmol/L) , Plaquettes < 100 x 10⁹/L, ou 4.5.4. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) < 1,5 x 10⁹/L. - Épanchement séreux pleural ou péritonéal (quel que soit le contenu cellulaire)
  • Paramètres pronostiques biologiques anormaux : (élément non applicable en Allemagne) : β2-microglobuline > LSN ou LDH > LSN.

Critères d’exclusion:

• Lymphome folliculaire de grade 3b selon la classification OMS 2016¹² ou lymphome folliculaire à grandes cellules B selon la classification OMS 2022¹³
• Suspicion ou preuve clinique de lymphome transformé lors de l’inclusion, évaluée par l’investigateur. Exemples : patients présentant un SUV élevé ou intermédiaire (> 20) dans un site ganglionnaire ou extraganglionnaire, en particulier au niveau osseux (vertèbres, etc.), sauf si la biopsie confirme un lymphome folliculaire (LF) de grade 1, 2 ou 3A ; et/ou un SUV discordant (par exemple, doublé) avec celui d’autres sites, y compris le site de la biopsie ; et/ou un taux de LDH > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) dans un contexte de progression rapide de la maladie, etc. Veuillez contacter l’investigateur coordinateur/le promoteur pour discuter de ces cas ou en cas de doute avant d’envisager l’inclusion.
• Radiothérapie localisée antérieure pour le FL.
• Antécédents d’un autre lymphome.
• Épanchement pleural ou séreux symptomatique non contrôlé nécessitant un traitement urgent (dans la semaine suivant sa découverte). L’inclusion des participants n’est possible qu’après approbation de l’investigateur coordinateur/du promoteur, une fois confirmée l’absence durable de symptômes après un drainage pleural/séreux adéquat, ou uniquement si un dispositif de drainage efficace (egpleurX™) est en place avant la randomisation.
• L’urétérohydronéphrose symptomatique non contrôlée, entraînant une insuffisance rénale, ne sera prise en charge que si la sonde urinaire est en place avant la randomisation. Les participants bénéficiant d’une prise en charge adéquate (cathéter urétéral ou sonde double J permettant le contrôle de l’insuffisance rénale) seront éligibles.
• La présence ou les antécédents de lésion lymphomateuse épidurale/radiculaire nerveuse symptomatique ou menaçante, même chez les participants dont la maladie est contrôlée par une courte cure de stéroïdes, ne sont PAS admissibles.
• Antécédents de transplantation d’organe solide ou de greffe allogénique de cellules souches (SCT).
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmée (LEMP).
• Antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH).
• Antécédents d’érythème polymorphe, d’éruption cutanée de grade ≥ 3 ou d’éruption cutanée vésiculeuse suite à un traitement antérieur par des dérivés immunomodulateurs.
• Présence ou antécédents d’atteinte du SNC ou méningée par lymphome.