#NCT04077723 #2019-000416-28
Lymphome Phase 1 / Phase 2

Étude visant à évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale préliminaire de l'englumafusp alfa en association avec l'obinutuzumab et en association avec le glofitamab après une dose de prétraitement d'obinutuzumab chez des participants atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire

Partie III
Mis à jour le 4 févr. 2026

Il s’agit d’une étude de phase I/II, ouverte, à doses croissantes, conçue pour évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité de l’englumafusp alfa (RO7227166) chez des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien récidivant ou réfractaire (LNH r/r). L’englumafusp alfa sera administré par perfusion intraveineuse (IV) en association avec l’obinutuzumab et avec le glofitamab. Une dose fixe d’obinutuzumab (Gpt ; prétraitement) sera administrée jusqu’à sept jours avant la première administration d’englumafusp alfa et sept jours avant la première administration de glofitamab. Cette étude d’introduction chez l’homme est divisée en une phase d’escalade de dose (parties I et II) et une phase d’expansion de dose (partie III).

Médicaments administrés

  • Englumafusp alfa
    L'Englumafusp alfa est une immunothérapie de nouvelle génération, encore en cours de développement clinique. C'est une protéine de fusion bispécifique (immunocytokine ciblée) composée d'un domaine de reconnaissance tumorale qui cible un antigène exprimé par les cellules B tumorales (notamment dans certains lymphomes) et d'une variante d’interleukine-2 conçue pour stimuler préférentiellement les cellules effectrices (cellules NK, lymphocytes T CD8) et éviter l’activation des T régulateurs (Treg), qui freinent la réponse immune.
  • Obinutuzumab
    L'obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n'est pas internalisé et il n'existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l'obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d'action de l'obinutuzumab serait multiple. L'obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).
  • Glofitamab
    Le Glofitamab est un anticorps (IgG1) monoclonal bispécifique humanisé se liant par le biais de deux sites de fixation au CD20 exprimé à la surface des lymphocytes B et par le biais d’un site de fixation au CD3 des lymphocytes T (T cell receptor, TCR). En se liant simultanément au CD20 des lymphocytes B et au CD3 sur les lymphocytes T, le glofitamab induit la formation d’une sy-napse immunologique, entraînant une activation et une prolifération des cellules T, la sécrétion de cytokines et leur relargage conduisant à la lyse des cellules B exprimant le CD20.
  • Tocilizumab
    Le Tocilizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6.

Description des bras de traitement

Partie III (EXPÉRIMENTALE) : Phase d’expansion de dose : Les participants atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B réfractaire ou en rechute (LDGCB NOS), d’un lymphome à cellules B de haut grade, d’un lymphome primitif à cellules B du médiastin ou d’un lymphome folliculaire transformé reçoivent une perfusion intraveineuse d’englumafusp alfa en association avec du glofitamab toutes les 3 semaines. Bras expérimental.

Critères d'inclusion

  • Antécédents ou statut d'une hémopathie maligne confirmée histologiquement, susceptible d'exprimer CD19 et CD20 ; rechute après ou échec d'un seul traitement systémique antérieur
  • Doit présenter au moins une lésion cible mesurable (≥ 1,5 cm) dans sa plus grande dimension par tomodensitométrie
  • Capable et disposé(e) à fournir une nouvelle biopsie à partir d'un site facilement accessible, selon la détermination de l'investigateur, à condition que le participant présente plus d'une lésion cible mesurable.
  • État de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, ou <= 2 pour certains participants de la partie III
  • Espérance de vie de ≥ 12 semaines
  • Les effets indésirables liés à un traitement anticancéreux antérieur doivent avoir régressé à un grade ≤ 1.
  • Fonction hépatique, hématologique et rénale adéquate
  • Résultats négatifs aux tests de dépistage de l'infection aiguë ou chronique par le virus de l'hépatite B
  • Résultats négatifs aux tests de dépistage du virus de l'hépatite C et du VIH
  • Les exigences en matière de contraception et d'abstinence visent à prévenir l'exposition d'un embryon au traitement étudié. La fiabilité de l'abstinence sexuelle pour l'inclusion des participants (hommes et/ou femmes) doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie habituel et souhaité du participant. L'abstinence périodique (par exemple, par les méthodes du calendrier, de l'ovulation, symptothermiques ou post-ovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes acceptables pour prévenir l'exposition au médicament.
  • Participantes : Une participante est admissible à l’étude si elle n’est ni enceinte ni allaitante et si au moins l’une des conditions suivantes est remplie : femmes en âge de procréer (FAP) ; femmes en âge de procréer (FAP) qui acceptent de s’abstenir de rapports sexuels ou d’utiliser deux méthodes contraceptives hautement efficaces dont le taux d’échec est inférieur à 1 % par an pendant la durée du traitement et pendant au moins 18 mois après l’administration d’obinutuzumab ou 3,5 mois après la dernière dose d’englumafusp alfa, 2 mois après la dernière dose de glofitamab ou 3 mois après la dernière dose de tocilizumab, la période la plus longue étant retenue. Parmi les méthodes contraceptives dont le taux d’échec est inférieur à 1 % par an, on peut citer la ligature/occlusion tubaire bilatérale, la stérilisation du partenaire sexuel masculin, l’utilisation régulière et conforme de contraceptifs hormonaux inhibant l’ovulation, les dispositifs intra-utérins (DIU) à libération d’hormones et les DIU au cuivre. Les méthodes contraceptives hormonales doivent être complétées par une méthode barrière. avoir un test de grossesse négatif (prise de sang) dans les 7 jours précédant la première administration du traitement de l'étude
  • Participants de sexe masculin : Pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après l’administration d’obinutuzumab, ou 3,5 mois après la dernière dose d’englumafusp alfa, 2 mois après la dernière dose de glofitamab, ou 2 mois après la dernière dose de tocilizumab (la période la plus longue étant retenue), les participants s’engagent à : rester abstinents ou utiliser une contraception (préservatif et une autre méthode contraceptive) dont l’efficacité combinée est inférieure à 1 % par an, avec une partenaire en âge de procréer ; rester abstinents ou utiliser une contraception (préservatif et une autre méthode contraceptive) dont l’efficacité combinée est inférieure à 1 % par an, avec une partenaire en âge de procréer ; rester abstinents ou utiliser une contraception (préservatif) pour éviter toute exposition de l’embryon avec une partenaire enceinte ; s’abstenir de tout don de sperme pendant cette même période.
  • moins...

Critères d'exclusion

  • Les cellules lymphomateuses circulantes sont définies par un nombre absolu de lymphocytes (NAL) hors norme (élevé) ou par la présence de cellules anormales dans le sang périphérique, indiquant la présence de cellules lymphomateuses circulantes (pour certains participants de la partie III, NAL uniquement).
  • Antécédents actuels ou passés de lymphome et de maladie du système nerveux central (SNC)
  • Traitement antérieur par des agents immunothérapeutiques systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, les radio-immunoconjugués, les conjugués anticorps-médicament, les immunocytokines ou les anticorps monoclonaux, dans les 4 semaines ou pendant cinq demi-vies du médicament, la période la plus courte étant retenue, avant la perfusion d'obinutuzumab
  • Les participants présentant une infection bactérienne, virale ou fongique aiguë au départ, confirmée par une hémoculture positive dans les 72 heures précédant la perfusion d'obinutuzumab ou par jugement clinique en l'absence d'hémoculture positive, sont exclus.
  • Les participants présentant une infection active connue ou une réactivation d'une infection latente, qu'elle soit bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne ou autre (à l'exclusion des mycoses des ongles) ou tout épisode infectieux majeur nécessitant une hospitalisation ou un traitement par antibiotiques intraveineux
  • Les femmes enceintes, allaitantes ou ayant l'intention de le devenir pendant l'étude
  • Antécédents d'effets indésirables d'origine immunitaire survenus en cours de traitement et associés à des agents immunothérapeutiques antérieurs et à une maladie auto-immune
  • Tout traitement par radiothérapie standard, par chimiothérapie ou par tout autre agent anticancéreux expérimental ou autorisé, administré dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (la période la plus courte étant retenue) précédant la perfusion d'obinutuzumab, est un critère d'exclusion.
  • Transplantation d'organe solide antérieure
  • greffe de cellules souches allogéniques antérieure
  • Greffe autologue de cellules souches dans les 100 jours précédant la perfusion d'obinutuzumab
  • Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves à un traitement par anticorps monoclonaux et leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmée
  • Présence de maladies concomitantes importantes et non contrôlées susceptibles d'affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, notamment le diabète, des antécédents de troubles pulmonaires pertinents et des maladies auto-immunes connues.
  • Intervention chirurgicale majeure ou traumatisme important survenu moins de 28 jours avant la perfusion de Gpt ou anticipation d'une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement de l'étude
  • Participants ayant développé une autre tumeur maligne invasive au cours des 2 dernières années
  • Maladie cardiovasculaire importante
  • L’administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la perfusion de Gpt ou la prévision qu’un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire au cours de l’étude.
  • Les participants doivent avoir reçu des immunosuppresseurs systémiques (notamment cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et anti-TNF) dans les deux semaines précédant la perfusion de Gpt, à l'exception des corticostéroïdes à une dose ≤ 25 mg/jour de prednisone ou équivalent. Toutefois, il doit être documenté que le participant a reçu une dose stable pendant au moins deux semaines avant la perfusion de Gpt. Les corticostéroïdes inhalés et topiques sont autorisés.
  • moins...
Pathologies requises
Lymphome
Types histologiques requis
Lymphome B
Sous-types histologique requis
Lymphome à grandes cellules B Lymphome primitif du médiastin Lymphome indolent transformé
Profils immunophénotypique requis
CD20 CD19
Nombre de lignes de traitement précédentes requises
1
Précédents traitements exclus
Naïf de traitement systémique
ECOG Maximum
2 - Mobile et capable de s'occuper de lui-même pou...
Âge minimum
18

Centres d'investigation

4 centres investigateurs en cours de recrutement

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