[CaDAnCe-101] Étude d'augmentation et d'expansion de la dose de BGB-16673 chez des participants atteints de tumeurs malignes à cellules B

Il s’agit d’une étude de phase 1/2, ouverte, avec escalade de dose et extension de dose du BGB-16673, un dégradateur de protéines ciblant la tyrosine kinase de Bruton, chez des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B.

Le BGB-16673 est une petite molécule hétérobifonctionnelle qui se lie à BTK et à la ligase E3, entraînant la dégradation de BTK par ubiquitination en cours de développement.

L’étude comprend deux parties principales visant à évaluer la posologie recommandée du BGB-16673 : une phase 1 visant à déterminer la posologie en monothérapie, comprenant l’escalade de dose et l’extension de la tolérance de doses sélectionnées, et une phase 2 (cohortes d’extension).

Partie 1a (Augmentation de dose en monothérapie): Augmentation de dose dans des sous-types spécifiques de lymphomes non hodgkiniens (LNH), notamment lymphome de la zone marginale (LZM) récidivant ou réfractaire (R/R), lymphome folliculaire (LF) récidivant ou réfractaire (R/R) de grades 1, 2 et 3a, lymphome à cellules du manteau (LCM) récidivant ou réfractaire (R/R), leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes (LLC/LLS) réfractaire (R/R), lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire (R/R), transformation de Richter (RT) récidivante ou réfractaire (R/R) et macroglobulinémie de Waldenström (MW) récidivante ou réfractaire (R/R), afin d’évaluer l’innocuité et la tolérance du BGB-16673, administré par voie orale.

Partie 1b (Élargissement de la tolérance en monothérapie): Les participants atteints de LZM, LCM, LLC/LLS et MW récidivants/réfractaires seront recrutés à des doses sélectionnées afin de déterminer la ou les doses recommandées pour l’extension (RDFE) du BGB-16673, administré par voie orale.

Partie 1c (Élargissement supplémentaire de l’étude de sécurité en monothérapie): Des données de sécurité supplémentaires seront recueillies auprès de participants atteints de LZM, de MW, de RT, de LDGCB ou de LF en R/R afin de confirmer les RDFE du BGB-16673, administré par voie orale chez les patients présentant des histologies autres que LLC/LLS/LCM.

Partie 1d (Élargissement supplémentaire de l’étude de sécurité en monothérapie en R/R LLC/LLS): Les participants atteints de LLC/LLS en R/R seront recrutés dans des RDFE sélectionnés afin de générer des données supplémentaires sur l’innocuité et l’efficacité du BGB-16673, administré par voie orale.

Partie 1f (Élargissement supplémentaire de l’innocuité de la monothérapie dans les tumeurs malignes à cellules B naïves à BTKi): Les participants atteints de LLC/LLS, de LCM, de MW, de LZM ou d’une transformation de Richter en LDGCB et n’ayant jamais reçu de BTKi (covalent ou non covalent) seront recrutés à des doses sélectionnées.

Phase 2 (Élargissement de la monothérapie): Des cohortes de participants atteints de LLC/LLS R/R, de LCM R/R, de MW R/R, de LZM R/R, de FL R/R, de RT R/R et de LDGCB R/R seront recrutées pour recevoir les doses recommandées identifiés lors de la phase 1 afin d’évaluer plus en détail l’innocuité et l’efficacité du BGB-16673.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic confirmé (selon les recommandations de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), sauf indication contraire) de l’une des affections suivantes : lymphome de la zone marginale (LZM), lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire (LF), lymphome à cellules du manteau (LCM), leucémie lymphoïde chronique et lymphome à petits lymphocytes (LLC/LLP), macroglobulinémie de Waldenström (MW), lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (LDGCB), ou transformation de Richter en LDGCB.
• Les participants qui ont déjà reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) à liaison covalente (BTKi) dans n’importe quelle ligne de traitement doivent avoir reçu un traitement avec l’inhibiteur de BTK pendant ≥ 8 semaines (sauf si le motif d’arrêt est une intolérance).
• Pour la recherche et l’expansion de la dose, les participants ayant déjà reçu un inhibiteur de BTK à liaison covalente en monothérapie ou en association avec d’autres agents anticancéreux sont admissibles à l’étude s’ils répondent à l’un des critères suivants : arrêt du précédent inhibiteur de BTK en raison d’une progression de la maladie, progression de la maladie après la fin du traitement par un inhibiteur de BTK ou arrêt de l’inhibiteur de BTK en raison d’une toxicité ou d’une intolérance.
• Cohortes de phase 2 uniquement pour les patients atteints de LLC/SLL, de MCL et de WM en rechute ou réfractaires : les participants ayant déjà reçu un inhibiteur de BTK sont éligibles s’ils ont présenté une progression de la maladie sous un seul traitement contenant un inhibiteur de BTK covalent. Remarque : les participants peuvent avoir reçu au moins deux inhibiteurs de BTK covalents différents si l’administration d’autres inhibiteurs de BTK a été interrompue pour une raison autre que la progression de la maladie.
• Maladie mesurable par évaluation radiographique ou dosage des IgM sériques (WM uniquement)
• Les participants s’inscrivant à la phase de recherche de dose de l’étude peuvent avoir déjà été traités par un BTKi ou être naïfs à un traitement par BTKi, selon le diagnostic et le pays d’inscription ; les participants atteints de MCL s’inscrivant aux cohortes d’expansion (phase 2) doivent avoir été traités par un BTKi lors d’une ligne de traitement antérieure ; les participants atteints de LLC/SLL, en plus d’avoir été traités par un BTKi lors d’une ligne de traitement antérieure, doivent également avoir reçu un inhibiteur de Bcl-2 lors d’une ligne de traitement antérieure (phase 2).

Critères d’exclusion :

• Nécessite un traitement systémique continu par corticoïdes (défini par ≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent)
• Atteinte actuelle ou antécédents d’atteinte du système nerveux central, incluant le cerveau, la moelle épinière, les leptoméninges et le liquide céphalorachidien (documentée par imagerie, cytologie ou biopsie), par une tumeur maligne à cellules B, que les participants aient ou non reçu un traitement pour une maladie du système nerveux central.
• Néoplasme plasmocytaire actif connu, leucémie prolymphocytaire, lymphome à cellules T, lymphome de Burkitt, lymphome à cellules B lié au syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA), maladie de Castleman, syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation, leucémie à tricholeucocytes, lymphome B à centre germinatif (GCB), LDGCB, LDGCB EBV+ SAI, LDGCB primitif du système nerveux central (SNC), LDGCB cutané primitif de type jambe, LDGCB associé à une inflammation chronique, lymphome médiastinal (thymique) primitif à grandes cellules B, lymphome intravasculaire à grandes cellules B, lymphome à grandes cellules B ALK+, lymphome primitif à épanchement, lymphome B de haut grade. avec réarrangements de MYC et de BCL2 et/ou de BCL6, lymphome B de haut grade (NOS), lymphome B inclassable présentant des caractéristiques intermédiaires entre un LDGCB et un lymphome de Hodgkin classique, ou antécédents ou suspicion de transformation d’un lymphome indolent en une histologie agressive (à l’exception des participants présentant une transformation de Richter en LDGCB éligibles aux parties 1a, 1c ou à la phase 2, et des participants ayant des antécédents de lymphome folliculaire se transformant en LDGCB non GCB éligibles aux parties 1a, 1c ou à la phase 2).