[DIAL] Étude sur le PEMBROLIZUMAB (+/- PEMETREXED) en traitement de maintenance chez les patients atteints d'un cancer du poumon de stade IV en réponse après traitement par chimiothérapie et immunothérapie

Il s’agit d’un essai randomisé de phase II-III évaluant le pembrolizumab en traitement d’entretien (± pémétrexed) jusqu’à progression par rapport à la surveillance (± pémétrexed) chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade IV naïfs de traitement pour une maladie avancée, après 6 mois de chimiothérapie plus traitement d’induction par pembrolizumab. Jusqu’au 6 mois de la randomisation, les patients recevront du pembrolizumab à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines plus une chimiothérapie de première ligne double à base de platine :

• pour les patients atteints d’un CPNBC épidermoïde: paclitaxel 175 mg/m² + carboplatine AUC6 au J1 de chaque cycle
• pour les patients atteints d’un CPNBC non épidermoïde: pemetrexed 500 mg/m² au J1 de chaque cycle + Cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine AUC6 au J1 de chaque cycle suivis de 2 cycles de pemetrexed

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Par le blocage de la liaison de PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2 qui sont exprimés dans les cellules présentatrices d’antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d’autres cellules du microenvironnement tumoral, le pembrolizumab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales, ayant l’AMM en France.

Le Pemetrexed est un agent antinéoplasique antifolate multicible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.

Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.

Le carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

L’étude est organisée en 2 bras :

Bras A - bras contrôle : après 6 mois de traitement par chimiothérapie + pembrolizumab, traitement par pembrolizumab à la dose de 200 mg toutes les trois semaines pendant deux ans maximum (+ pemetrexed pour les patients atteints d’un CPNBC non épidermoïde)

Bras expérimental B : après 6 mois de traitement par chimiothérapie + pembrolizumab, surveillance simple (+ pemetrexed pour les patients atteints d’un CPNBC non épidermoïde)

Critères d’inclusion :

• Patients atteints d’un CBNPC métastatique confirmé histologiquement (stade IV selon la 8e classification TNM, UICC 2015).
• Contenu tumoral PD-L1 tel qu’évalué localement par le centre investigateur.
• Perte de poids < 10 % dans les 3 mois suivant l’entrée aux études.
• Aucun traitement anticancéreux systémique antérieur (y compris les inhibiteurs de l’EGFR ou de l’ALK) administré comme traitement principal pour une maladie avancée ou métastatique.

Critères d’exclusion :

• Cancer du poumon à petites cellules ou tumeurs à histologie mixte incluant une composante CBPC.
• Syndrome de la veine cave supérieure persistant malgré la pose d’un stent VCS.
• Radiothérapie nécessaire en début de traitement tumoral, sauf radiothérapie osseuse palliative sur une métastase douloureuse ou compressive, en respectant un délai d’1 semaine entre la fin de la radiothérapie et le début du traitement
• Métastases cérébrales symptomatiques non traitées (sans radiothérapie cérébrale totale antérieure ou radiothérapie cérébrale ablative stéréotaxique ou sans résection chirurgicale). Un délai d’au moins 2 semaines entre la fin de la radiothérapie et le début du traitement d’induction par immunothérapie doit être respecté. Les métastases cérébrales asymptomatiques, ne nécessitant pas de corticostéroïdes supérieurs à 10 mg d’équivalent prednisone par jour ou de perfusions de mannitol, sont autorisées.
• Antécédent d’immunodéficience primaire antérieure, transplantation d’organe nécessitant un traitement immunosuppresseur, tout médicament immunosuppresseur dans les 28 jours précédant la date de randomisation, ou antécédent de toxicité sévère (grade 3/4) par mécanisme immunitaire lié à un autre traitement d’immunothérapie.
• Traitement systémique par corticostéroïdes à une dose supérieure à 10 mg d’équivalent prednisone par jour, dans les 14 jours précédant le début de l’induction de l’immunothérapie. Les corticostéroïdes inhalés, nasaux ou topiques sont autorisés.
• Maladie intestinale inflammatoire active (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, maladie coeliaque) ou toute maladie intestinale chronique grave avec diarrhée non contrôlée.
• Traitement antérieur avec anti-PD-1, anti-PD-L1, Anti-CTLA4 ou tout anticorps ICI
• Traitement antérieur par chimiothérapie pour le cancer du poumon. Cependant, si un patient a un adénocarcinome pulmonaire, un traitement antérieur par cisplatine pour un autre type de cancer avec histologie squameuse (tête et cou, vessie) peut être autorisé à condition que le promoteur accepte et que les tests sanguins soient normaux.