[DF1001-001] Étude du DF1001 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Il s’agit d’une étude de phase I/II, première chez l’homme, en plusieurs parties, ouverte et à doses multiples croissantes, pour étudier l’innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, l’activité biologique et clinique du DF1001 chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques et expansion dans certaines indications.

Le DF1001-001 sera administré en monothérapie ou en association. Les combinaisons sont DF1001 + nivolumab, DF1001 + Nab paclitaxel et DF1001 + sacituzumab govitecan-hziy.

Cette fiche concerne le cancer du sein métastatique HER2 positif.

Le DF1001 est un traitement expérimental en France. C’est un traitement qui augmente l’activité des cellules naturellement tueuses (cellules NK ) et des lymphocytes T cytotoxiques contre les cellules tumorales.

Le Nivolumab est une immunothérapie ciblant les points de controle du système immuniatire autorisée en France. C’est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Nab paclitaxel est une chimiothérapie, ayant l’AMM en France. Il induit la formation anormale de groupements de microtubules, empêchant ainsi les mitoses des cellules à multiplications rapides comme les cellules cancéreuses.

Le sacituzumab govitecan-hziy se lie aux cellules cancéreuses exprimant Trop-2 puis est internalisé avec la libération subséquente de SN-38 par un agent de liaison hydrolysable. Le SN-38 interagit avec la topoisomérase I et empêche la religation des coupures simple brin induite par la topoisomérase I. Les lésions de l’ADN qui en résultent entraînent l’apoptose et la mort cellulaire.

En phase 2, l’étude est composée de plusieurs cohortes dont 8 concernent le cancer du sein HER2 positif :

Bras expérimental - Cohorte DF1001 en monothérapie dans le cancer du sein métastatique (HER2 Low): DF1001 en monothérapie chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique avec une faible expression documentée de HER2 en utilisant la dose de phase 2 recommandée (RP2D) identifiée dans le bras d’augmentation de la dose en monothérapie.

Bras expérimental - Cohorte DF1001 en monothérapie dans le cancer du sein métastatique (HER2 High): DF1001 en monothérapie chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique avec une expression élevée documentée de HER2 en utilisant la dose de phase 2 recommandée (RP2D) identifiée dans le bras d’augmentation de la dose en monothérapie.

Bras expérimental - Cohorte DF1001 en monothérapie dans les cancers avec amplification Erbb2 : DF1001 en monothérapie chez les patients atteints de tumeurs solides présentant une amplification erbb2 documentée, en utilisant la dose de phase 2 recommandée (RP2D) identifiée dans le bras d’augmentation de la dose en monothérapie.

Bras Expérimental - Cohorte thérapie combinée avec DF1001 et Nivolumab: augmentation de la dose de DF1001 en association avec le nivolumab chez les patients atteints de tumeurs solides sélectionnées (il existe un bras supplémentaire portant sur les études de pharmacocinétiques/pharmacodynamie).

Bras Expérimental - Cohorte thérapie combinée avec DF1001 et Nab-paclitaxel: augmentation de la dose combinée de DF1001 en association avec le nab-paclitaxel chez les patients atteints de tumeurs solides sélectionnées (il existe un bras supplémentaire portant sur les études de pharmacocinétiques/pharmacodynamie).

Bras Expérimental - Cohorte Expansion exploratoire de l’efficacité de la thérapie combinée avec DF1001 et Sacituzumab Govitecan-hziy dans le cancer du sein métastatique HER2+ : Thérapie combinée de DF1001 et sacituzumab govitecan-hziy chez les patients atteints du sein métastatique avec documentation de l’expression HER2 positive.

Critères d’inclusion :

• Fraction d’éjection ventriculaire gauche de base (FEVG) ≥ 55 % mesurée par échocardiographie (de préférence) ou par acquisition multigated (MUGA)
• Cohortes d’efficacité exploratoire sur le cancer du sein métastatique (HER2+) - Association avec le sacituzumab Govitecan-hziy:

  Avoir un cancer du sein HER2+ confirmé histologiquement.

  Avoir déjà reçu un traitement par trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) ou trastuzumab deruxtecan (T-DXd).

  Avoir une progression d’un cancer du sein métastatique localement avancé non résécable après le dernier traitement systémique ou être intolérant au dernier traitement systémique.

• Cohorte combinée Nivolumab « 3+3 »:

  Éligible pour recevoir du nivolumab pour une tumeur maligne d’origine épithéliale ou ne pas avoir de traitement standard disponible, ou le traitement standard a échoué et ne doit pas avoir reçu de nivolumab avant de rejoindre l’étude.

  L’expression de HER2 par immunohistochimie et/ou amplification ebb2 et/ou mutations activatrices erbb2 doit être documentée soit sur des tissus d’archives, soit sur une biopsie de tumeur fraîche.

• Cohorte combinée Nab paclitaxel « 3+3 »:

  Les patients doivent être éligibles au traitement par nab-paclitaxel ou ne disposer d’aucun traitement standard disponible, ou le traitement standard a échoué.

  L’expression de HER2 par immunohistochimie et/ou amplification erbb2 et/ou mutations activatrices erbb2 doit être documentée soit sur des tissus d’archives, soit sur une biopsie de tumeur fraîche

• Cohorte d’expansion amplifiée du panier erbb2:

  Historique documenté de l’amplification erbb2.

  Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne d’un traitement approuvé ou établi.

• Cohorte d’expansion du cancer du sein (HER2 Low):

  Cancer du sein histologiquement documenté (métastatique ou localement avancé).

  Absence d’amplification de erbb2 par ISH et/ou HER2 IHC de 0, 1+ ou 2+.

  Le patient doit avoir progressé après une ligne de chimiothérapie systémique.

• Cohorte d’expansion du cancer du sein (HER2 High):

  Cancer du sein histologiquement documenté (métastatique ou localement avancé).

  Amplification Erbb2 par ISH et/ou HER2 IHC de 3+, ou 2+. Si le score Herceptest est de 2+, les résultats ISH doivent démontrer une amplification erbb2.

Critères d’exclusion :

• Traitement concomitant avec un médicament non autorisé comme dans la section Médicaments et thérapies non autorisés. Un traitement antérieur avec des médicaments ciblant spécifiquement la voie HER2 (mAb ou inhibiteur de la tyrosine kinase [ITK]) est acceptable, moyennant une période de sevrage (4 semaines pour les mAb ou les protéines thérapeutiques et 2 semaines pour un ITK).
• L’administration à court terme de stéroïdes systémiques (c’est-à-dire pour les réactions allergiques ou la gestion des événements indésirables d’origine immunitaire [irAE]) est autorisée.
• Maladie à progression rapide.
• Métastases actives ou antécédents de métastases du système nerveux central (SNC).