[BoB] Essai modulaire multi-panier pour améliorer la médecine personnalisée chez les patients atteints de cancer

Il s’agit d’une étude modulaire, ouverte, de phase II et multicentrique pour évaluer des agents ciblés dans des populations sélectionnées moléculairement et présentant des tumeurs solides avancées. Les études paniers sont un nouveau type d’études cliniques visant à identifier les patients présentant le même type de mutations et à les traiter avec le même médicament, quel que soit leur type de cancer spécifique.

L’Atézolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) qui se lie directement à PD-L1 et assure un double blocage des récepteurs PD-1 et B7.1, empêchant l’inhibition de la réponse immunitaire médiée par PD-L1/PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral. L’atezolizumab a été conçu pour ne pas générer de cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Le Futibatinib un inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe de manière irréversible les FGFR 1, 2, 3 et 4 par liaison covalente.

L’Amivantamab est un anticorps bispécifique anti EGFR-MET de type IgG1, entièrement humain, à faible teneur en fucose, présentant une activité immunitaire à médiation cellulaire, ciblant les tumeurs présentant des mutations activatrices par insertion dans l’exon 20 de l’EGFR. L’amivantamab se lie aux domaines extracellulaires de l’EGFR et de MET. L’amivantamab perturbe les fonctions de signalisation de l’EGFR et de MET en bloquant la liaison du ligand et en accroissant la dégradation de l’EGFR et de MET, empêchant ainsi la croissance et la progression de la tumeur. La présence de l’EGFR et de MET à la surface des cellules tumorales permet également de cibler ces cellules pour une destruction par les cellules effectrices immunitaires telles que les cellules Natural Killer et les macrophages, via une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et des mécanismes de trogocytose.

L’étude est composée de deux parties:

Partie A - iProfiler: Profilage moléculaire des tumeurs et de recommandation de traitement

Partie B - iBasket: Partie thérapeutique par un traitement anticancéreux personnalisé basé sur les mutations génétiques retrouvées dans leur tumeur.

Cette partie est elle même composée de 3 modules:

• Module 1: Administration d’atézolizumab par voie intraveineuse, à la dose de 1200 mg, toutes les 3 semaines.

Bras 1A : mutations BRCA1 ou BRCA2

Bras 1B : mutations MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2

Bras 1C : tumeurs avec mutation POLE, mutation POLD1

Bras 1D : tumeurs hypermutées

Bras 1E : tumeurs présentant d’autres mutations dans les gènes de réparation de l’ADN

Bras 1F : tumeurs avec PDL1 amplifié

Bras 1G : tumeurs avec mutations CDK12

• Module 2: Administration de futibatinib, par voie orale, à la dose de 20 mg, une fois par jour, sur des cycles de 28 jours

Bras 2A : mutations pathogènes connues de FGFR1-3

Bras 2B : Variantes de signification inconnue dans FGFR1-3 avec pertinence fonctionnelle ou mutations pathogènes de FGFR4

Bras 2C : FGFR1-3 hautement amplifié avec un ARNm FGFR1-3 élevé (à l’exception du cancer gastrique et du sein)

Bras 2D : FGFR1-3 hautement amplifié sans ARNm FGFR1-3 élevé (à l’exception du cancer gastrique et du sein)

• Module 3: Administration d’amivantamab, par voie intraveineuse, à la dose de 1050 mg pour un poids corporel < 80 kg et de 1 400 mg pour un poids corporel >= 80 kg mg une fois par semaine au cours du cycle 1 (avec une dose fractionnée les jours 1 et 2) puis toutes les 2 semaines lors des cycles suivants (cycles de 28 jours)

Bras 3A : mutations du domaine kinase/gènes de fusion MET (y compris les exons intragènes sautant les fusions MET-MET)

Bras 3B : gain du nombre de copies MET (équivalent CNG ≥6) (exception : cancer colorectal)

Bras 3C : mutations de l’EGFR (exception : tumeurs malignes primaires du poumon)

PARTIE A - iPROFILER

Critères d’inclusion:

• Les sujets doivent avoir une tumeur maligne métastatique ou non résécable, confirmée histologiquement ou cytologiquement et évoluant sous traitement actuel. Les tumeurs doivent être réfractaires au traitement standard ou pour lesquelles un traitement standard n’existe pas, ou les sujets peuvent être incapables de recevoir un traitement standard.

Critères d’exclusion:

• Les sujets atteints d’une maladie leptoméningée doivent être exclus de cet essai clinique.
• Les sujets présentant des métastases cérébrales instables connues doivent être exclus de cet essai clinique. Exception : sujets ayant subi une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie et chez lesquels les métastases cérébrales restent stables ou diminuent en taille pendant six mois après la fin du traitement.
• Sujets présentant une compression médullaire non définitivement traités par chirurgie et/ou radiothérapie.
• Sujets ayant des antécédents connus de malabsorption.

PARTIE B - iBASKET

Critères d’inclusion:

• Les sujets doivent avoir une tumeur maligne métastatique ou non résécable, confirmée histologiquement ou cytologiquement et évoluant sous traitement actuel. Les tumeurs doivent être réfractaires au traitement standard ou pour lesquelles un traitement standard n’existe pas, ou les sujets peuvent être incapables de recevoir un traitement standard.

Critères d’exclusion:

• Le participant présente des métastases cérébrales symptomatiques instables. Un participant présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou préalablement traitées et stables peut participer à cette étude. Les participants qui ont reçu une radiothérapie définitive ou un traitement chirurgical pour des métastases cérébrales symptomatiques ou instables et qui ont été cliniquement stables et asymptomatiques pendant au moins 2 semaines avant l’inscription sont éligibles, à condition qu’ils aient arrêté le traitement aux corticostéroïdes ou que leurs doses soient stables ou décroissantes en dessous de 4 mg de dexaméthasone.
• Patients atteints de carcinose méningée ou leptoméningée.