[TROPHY U-01] Étude du SACITUZUMAB GOVITECAN chez des participants atteints d'un cancer urothélial non résorbable ou propagé - Cohorte 6

Il s’agit d’une étude ouverte de phase II sur le Sacituzumab govitecan dans le cancer urothélial localement avancé/métastatique non résécable.

Le Sacituzumab govitecan se lie aux cellules cancéreuses exprimant Trop-2 puis est internalisé avec la libération subséquente de SN-38 par un agent de liaison hydrolysable. Le SN-38 interagit avec la topoisomérase I et empêche la religation des coupures simple brin induite par la topoisomérase I. Les lésions de l’ADN qui en résultent entraînent l’apoptose et la mort cellulaire.

L’Avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). Avélumab se lie au PD-L1 et bloque l’interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD-L1 sur les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses anti-tumorales des lymphocytes T. Il a été montré qu’avélumab induisait aussi une lyse directe des cellules tumorales par les cellules Natural Killer (NK) via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).

Le Zimberelimab est un anticorps monoclonal IgG4 anti-PD-1 entièrement humain en cours de développement.

Le Domvanalimab est un anticorps monoclonal humanisé anti-TIGIT. Le domvanalimab se lie au TIGIT9 humain et bloque l’interaction TIGIT-CD155.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

La Gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l’ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l’ADN.

L’étude est composée de 6 cohortes, non randomisée pour les cohortes 1, 2, 3 et 4; randomisé pour les cohortes 6 et 7. Cette fiche concerne la cohorte 6.

Cohorte expérimentale - Cohorte 6 (Bras 1) - SG: À l’issue de la phase initiale de tolérance, les participants de la cohorte 6 seront randomisés et le SG sera administré aux participants non éligibles au cisplatine n’ayant jamais reçu de traitement pour un cancer métastatique ou pour un cancer localement avancé non résécable. Le traitement peut être interrompu à tout moment, mais la réponse tumorale des participants continuera d’être suivie jusqu’à ce que la progression soit documentée et qu’un autre traitement soit instauré. Si les participants interrompent le traitement avant la preuve d’une progression radiologique, l’imagerie devra être poursuivie jusqu’à la confirmation d’une progression radiologique, si possible.

Cohorte expérimentale - Cohorte 6 (Bras 2) - SG + ZIM: À l’issue de la phase initiale de tolérance, les participants de la cohorte 6 seront randomisés et le SG en association avec le ZIM sera administré aux participants non éligibles au cisplatine n’ayant jamais reçu de traitement pour un cancer métastatique ou pour un cancer localement avancé non résécable. La dose standard approuvée de SG sera utilisée en association avec le ZIM. Le traitement peut être interrompu à tout moment, mais les participants continueront d’être suivis pour la réponse tumorale jusqu’à ce que la progression soit documentée ou qu’un autre traitement soit instauré. Si les participants interrompent le traitement avant la preuve d’une progression radiologique, l’imagerie doit être poursuivie jusqu’à la documentation d’une progression radiologique, si possible.

Cohorte expérimentale - Cohorte 6 (Bras 3) - SG + ZIM + Domvanalimab (DOM): Une fois la phase initiale de tolérance terminée, les participants de la cohorte 6 seront randomisés et le SG en association avec le ZIM et le DOM sera administré aux participants non éligibles au cisplatine n’ayant jamais reçu de traitement en contexte métastatique ou pour une maladie localement avancée non résécable.

Cohorte expérimentale - Cohorte 6 (Bras 4) - Carboplatine (CARBO) + Gemcitabine (GEM): Une fois la phase initiale de tolérance terminée, les participants de la cohorte 6 seront randomisés et le CARBO en association avec le GEM sera administré aux participants non éligibles au cisplatine n’ayant jamais reçu de traitement en contexte métastatique ou pour une maladie localement avancée non résécable. Les participants sans progression de la maladie, évaluée par l’investigateur après 4 à 6 cycles de traitement, peuvent poursuivre le traitement d’entretien (avélumab 800 mg toutes les 2 semaines) jusqu’à perte du bénéfice clinique.

Critères d’inclusion:

• Personnes non éligibles au cisplatine et aucun traitement antérieur pour une maladie métastatique ou une maladie localement avancée non résécable. Les patients naïfs de traitement par inhibiteur de point de contrôle ou ayant terminé le traitement adjuvant depuis plus de 12 mois sont autorisés.
• Maladie mesurable par TDM ou IRM selon les critères RECIST 1.1. Les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée.
• Tissu tumoral archivé comprenant un carcinome urothélial invasif musculaire ou métastatique, ou une biopsie de carcinome urothélial métastatique.

Critères d’exclusion:

• Présenter des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
• Présente une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (par exemple, par traitement de fond, corticoïdes ou immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
• Pour les personnes ayant déjà reçu un traitement par IPC, un intervalle sans traitement supérieur à 12 mois entre la dernière administration du traitement et la date de récidive est requis.