Étude ouverte sur le JSB462 en association avec l'ABIRATERONE chez des patients adultes de sexe masculin atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible

Il s’agit d’une étude de phase II, randomisée, ouverte et multicentrique, évaluant le JSB462 (luxdégalutamide) en association avec l’Abiratérone chez des patients adultes de sexe masculin atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (mHSPC).

Le JSB462 (luxdégalutamide) est une chimère ciblant la protéolyse (PROTAC) , une nouvelle classe de médicaments conçue pour lutter contre le cancer de la prostate en dégradant le récepteur aux androgènes (RA) , un facteur clé de la croissance tumorale. Il est en cours de développement.

L’Abiratérone est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Il est transformé in vivo en abiratérone qui inhibe de manière sélective et irréversible la 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, le CYP17, (enzyme nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques). Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l’androstènedione, par 17α-hydroxylation. L’inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production d’ACTH et de minéralocorticoïdes (minimisé grâce à l’administration concomitante de corticoïdes). L’avantage de l’abiratérone par rapport aux analogues de la LH-RH est qu’elle réduit la production d’androgènes dans les testicules mais aussi dans les glandes surrénales et dans la tumeur.

L’Enzalutamide réalise une inhibition compétitive de la liaison des androgènes à leurs récepteurs, inhibition de la translocation nucléaire des récepteurs activés ainsi que leur fixation à l’ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Il freine ainsi la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose et la régression tumorale.

L’étude est composée de 3 bras:

Bras expérimental - Bras 1: Administration de JSB462 à la dose de 100 mg une fois par jour + Abiratérone 1 000 mg une fois par jour

Bras expérimental - Bras 2: Administration de JSB462 à la dose de 300 mg une fois par jour + Abiratérone 1 000 mg une fois par jour

Bras comparateur actif- Bras 3: Administration d’Abiratérone 1 000 mg une fois par jour ou d’Enzalutamide 160 mg une fois par jour

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement. Les participants présentant une histologie mixte (neuroendocrinienne) ne sont pas éligibles.
• Cancer de la prostate métastatique (mHSPC) à haut volume, défini par la présence d’au moins une lésion viscérale non ganglionnaire métastatique et/ou d’au moins quatre lésions osseuses métastatiques (dont au moins une lésion en dehors de la colonne vertébrale et/ou du bassin) à l’imagerie (TDM/IRM ou scintigraphie osseuse), selon une évaluation radiologique locale réalisée par l’investigateur, réalisée ≤ 28 jours avant la randomisation.
• Les participants doivent avoir un taux de testostérone sérique/plasmatique de castration (< 50 ng/dL ou < 1,7 nmol/L). Un traitement anti-androgène continu (défini par une orchidectomie antérieure et/ou un traitement par un analogue/antagoniste de la GnRH) pendant ≤ 90 jours est autorisé avant la randomisation, à condition que le PSA soit nul (taux de PSA < 0,2 ng/ml selon le laboratoire local, évalué par l’investigateur) avant la randomisation.

Critères d’exclusion :

• Une exposition antérieure à un PARPI de deuxième génération (tel que l’enzalutamide/darolutamide/apalutamide et/ou l’abiratérone) pour le traitement d’une maladie avancée/métastatique n’est pas autorisée. Une exposition antérieure à un PARPI, à une chimiothérapie par taxane (jusqu’à 6 cycles) ou à une RLT dans le cadre d’un traitement (néo)adjuvant du cancer localisé de la prostate est autorisée, si la dernière dose de ce traitement a été administrée plus de 12 mois après la randomisation. L’utilisation antérieure d’un ARPI de première génération (tel que le bicalutamide) dans le cadre de l’instauration d’un traitement anti-androgène par un analogue de la GnRH est autorisée, à condition que l’ARPI de première génération ait été administré pendant ≤ 14 jours et que la dernière dose ait été administrée ≥ 7 jours après la randomisation.
• Les participants présentant uniquement une récidive biochimique ou ceux sans signe de maladie métastatique à l’imagerie radiologique (TDM/IRM ou scintigraphie osseuse) ne sont pas éligibles.