[DEWI] Approche de surveillance et d'attente avec le DOSTARLIMAB dans le cancer gastrique localisé dMMR/​MSI-H

Il s’agit d’une étude portant sur la stratégie d’observation et d’attente pour initier l’immunothérapie à base de dostarlimab dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique avec déficit localisé de réparation des mésappariements (dMMR) et/ou instabilité microsatellite élevée (MSI-H).

Le Dostarlimab est un anticorps humanisé d’isotype IgG4 qui se lie aux récepteurs PD 1 et bloque la liaison à ses ligands PD-L1 et PD-L2. L’inhibition de la réponse immunitaire médiée par la voie PD-1 entraîne l’inhibition de la fonction des cellules-T telle que la prolifération, la production de cytokines et l’activité cytotoxique. Le Dostarlimab potentialise la réponse des cellules-T, dont les réponses immunitaires anti-tumorales via le blocage de la liaison du récepteur PD-1 à ses ligands PD-L1 et PDL2.

L’étude est composée d’un bras unique.

Bras expérimental - Traitement à base de dostarlimab: Administration de dostarlimab à la dose de 500 mg toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (C1-C4). Ensuite, une stratégie de traitement adaptative sera déterminée en fonction de l’évaluation clinique du patient.

Critères d’inclusion:

• Le patient de plus de 75 ans n’est éligible que si toutes les conditions suivantes sont remplies :
  • Le score du questionnaire G8 du patient est supérieur à 14 ET
  • Le patient est éligible à la chirurgie et ne présente aucune contre-indication à une endoscopie UGI répétée avec biopsies.
• Adénocarcinome gastrique ou OGJ non métastatique prouvé histologiquement cT2 à T4, Nx, M0 après tomodensitométrie thorax-abdomen-pelvis (TAP-CT) et écho-endoscopie NB : L’écho-endoscopie ne sera réalisée que si la tumeur n’est pas obstructive à l’endoscopie gastro-intestinale ± une nouvelle endoscopie gastro-intestinale avec 10 biopsies, des photos (si non faites lors de la première endoscopie gastro-intestinale réalisée pour le diagnostic) et si possible (non obligatoire) un tatouage/encrage de la tumeur. Si elle est obstructive, la tumeur sera classée cT3 ou cT4 (dans la situation où la tumeur était obstructive et empêchait l’EUS, elle était classée T3N+, si elle n’envahissait pas les organes adjacents au scanner, car les tumeurs obstructives représentaient une maladie localement avancée dans la grande majorité des cas dans les études précédentes). Dans ce cas une nouvelle endoscopie UGI doit être réalisée avec 10 biopsies, des photos (si non réalisées lors de la première endoscopie GGI réalisée pour diagnostic) et si possible (non obligatoire) un tatouage/encrage de la tumeur pour suivre la localisation de la tumeur.
• Pas de carcinose péritonéale (coelioscopie facultative ; recommandée en cas de doute/suspect au scanner/imagerie),
• Aucun traitement antérieur (chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie) pour un adénocarcinome gastrique ou OGJ localisé,
• Le statut de la tumeur a été confirmé comme étant dMMR/MSI-H comme suit :
  • Le statut d’expression de la protéine MMR sera évalué par immunohistochimie (IHC) avec quatre anticorps (anti-hMLH1, anti-hMSH2, anti-hMSH6, anti-hPMS2) selon les procédures locales. Le dMMR sera défini comme la perte de MLSH1 et PMS2, la perte de MSH2 et MSH6, ou la perte d’une seule protéine avec présence de MSI-H.
  • L’analyse MSI sera réalisée par réaction en chaîne par polymérase [PCR] en utilisant un panel pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et NR-27 ; PROMEGA). Le MSI-H est défini comme une instabilité dans deux ou plusieurs des cinq marqueurs étudiés.

Critères d’exclusion :

• Traitement antitumoral concomitant non planifié antérieur (par exemple, chimiothérapie, thérapie moléculaire ciblée, immunothérapie)
• Traitement anticoagulant ou trouble de l’hémostase contre-indiquant - biopsies lors d’une endoscopie
• Métastases (stade M de la maladie) quelle que soit la localisation
• Patients non éligibles à l’immunothérapie
• Tumeur pylorique, NB : les tumeurs du pylore seront exclues en raison du risque d’occlusion élevée en cas de pseudo progression et de chirurgie associée,
• Traitement antérieur par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps ou des médicaments ciblant CD137, CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 ou d’autres voies de contrôle,
• Greffe de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d’organe solide antérieure,
• Traitement par corticostéroïdes systémiques ou autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant la première dose de traitement adjuvant ou est requis pour recevoir des médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l’étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg par jour d’équivalents prednisone sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.