[Cancer du sein heredERA] Étude du GIREDESTRANT en association avec PHESGO (Pertuzumab, Trastuzumab et Hyaluronidase-zzxf) vs PHESGO chez des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique

Cette étude multicentrique de phase III, randomisée, à deux bras, ouverte, évaluera l’efficacité et l’innocuité du giredestrant plus Phesgo par rapport à Phesgo après un traitement d’induction par Phesgo plus taxane chez les participants avec un cancer du sein avancé (maladie métastatique ou localement avancée ne se prêtant pas à un traitement curatif), HER2 positif, ER positif et qui n’ont pas reçu auparavant de traitement anticancéreux systémique non hormonal dans un contexte avancé.

Le Giredestrant est un dégradeur sélectif des récepteurs des oestrogènes (SERD) de nouvelle génération en cours de développement.

Le Phesgo est composé de pertuzumab et de trastuzumab. Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) dirigé contre le sous-domaine II du récepteur HER-2 (site de fixation différent de celui du trastuzumab). Il inhibe l’hétérodimérisation de HER-2 avec HER-3. Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2). Il se lie au niveau du domaine juxta-membranaire de HER-2, ce qui inhibe la cascade de signalisation dépendante de HER-2 et induit une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). L’association pertuzumab-trastuzumab inhibe ainsi le fonctionnement et la dimérisation des récepteurs de la famille HER, les voies de signalisation sous-jacentes (voie des MAP kinases notamment), et la prolifération des cellules tumorales. Le pertuzumab est aussi est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Le Docétaxel est un cytotoxique de la famille des taxanes, qui sont des poisons du fuseau cellulaire. Synthétisé à partir de l’if européen, Taxus baccata, il stabilise les microtubules par liaison à la tubuline, ce qui inhibe leur dépolymérisation et bloque la mitose.

Le Paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.

L’étude est composée de deux parties :

Phase d’induction : chimiothérapie à base de Phesgo et de taxane.

• Phesgo sera administré par voie sous-cutanée à une dose fixe non basée sur le poids. Dans la phase de traitement d’induction, une dose de charge 1200 mg de pertuzumab, 600 mg de trastuzumab et 30 000 unités de hyaluronidase PH20 humaine recombinante [rHuPH20]) sera administrée au cours du premier cycle (cycle 1 de 21 jours). Au cours des cycles suivants, des doses d’entretien par 600 mg de pertuzumab, 600 mg de trastuzumab et 20 000 unités de rHuPH20 seront administrées une fois toutes les 3 semaines.
• La chimiothérapie à base de taxane choisie par l’investigateur (docétaxel ou paclitaxel) sera administrée après Phesgo. Le docétaxel sera administré à raison de 75 mg mg/m2 par voie intraveineuse pendant 60 (± 10) minutes le jour 1 de chaque cycle pendant 4 à 8 cycles de 21 jours (cette dose peut être augmentée jusqu’à 100 mg/m2 si la dose initiale a été bien tolérée. Le paclitaxel sera administré à raison de 80 mg/m2 par voie intraveineuse pendant au moins 1 heure les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle pendant 4 à 8 cycles de 21 jours. Ce régime hebdomadaire est considéré comme un cycle complet lorsque 3 doses hebdomadaires sont administrées.

Phase d’entretien :

Bras A : traitement d’entretien par Phesgo

• Phesgo sera administré par voie sous-cutanée à une dose fixe non basée sur le poids. Des doses d’entretien (600 mg de pertuzumab, 600 mg de trastuzumab et 20 000 unités de rHuPH20) seront administrées une fois toutes les 3 semaines.
• Pour les participants du bras A, une thérapie endocrinienne facultative au choix de l’investigateur est autorisée par un inhibiteur de l’aromatase ou par tamoxifène avec ou sans agoniste de la LHRH, ou par une ablation gonadique. La décision d’inclure ou d’exclure cette option doit être prise avant la randomisation.
• Un agoniste de la LHRH peut être administré aux participants masculins et aux participants pré- et périménopausées recevant du tamoxifène dans le bras A et doivent être administrées à celles recevant un inhibiteur de l’aromatase dans le bras A.

Bras B : traitement d’entretien par Giredestrant plus Phesgo

• Phesgo sera administré par voie sous-cutanée à une dose fixe non basée sur le poids. Des doses d’entretien (600 mg de pertuzumab, 600 mg de trastuzumab et 20 000 unités de rHuPH20) seront administrées une fois toutes les 3 semaines. Le Giredestrant sera administré par vie orale à la dose de 30 mg, une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 21 jours.
• Un agoniste de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH) sera administré tous les 28 jours aux femmes pré- et périménopausées et à tous les participants masculins pendant qu’ils reçoivent du giredestrant dans le bras B.

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome du sein HER2+, RE+, confirmé histologiquement ou cytologiquement et documenté, avec une maladie métastatique ou localement avancée ne se prêtant pas à une résection curative,
• Intervalle sans maladie entre la fin du traitement systémique non hormonal adjuvant ou néoadjuvant et la récidive ≥ 6 mois,
• Critères d’inclusion de la phase de maintenance: effectuer au moins quatre cycles de thérapie d’induction, atteindre un minimum de maladie stable (SD) (ou de réponse non complète [CR]/maladie non évolutive [PD] pour les participants atteints d’une maladie non mesurable).

Critères d’exclusion :

• Traitement anticancéreux systémique non hormonal antérieur dans le contexte du cancer du sein métastatique ou du cancer du sein avancé (une ligne maximum de thérapie endocrinienne à agent unique administrée dans un contexte métastatique ou localement avancé sera autorisée),
• Traitement préalable avec un dégradateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERD),
• Traitement antérieur avec des agents anti-HER2 approuvés ou expérimentaux dans n’importe quel contexte de traitement du cancer du sein, à l’exception de Phesgo (ou trastuzumab SC avec pertuzumab IV, ou pertuzumab et trastuzumab IV), trastuzumab IV ou SC en monothérapie, ado-trastuzumab emtansine, lapatinib et nératinib en milieu néoadjuvant ou adjuvant,
• Progression de la maladie dans les 6 mois suivant un traitement adjuvant anti-HER2 (tel que le trastuzumab, avec ou sans pertuzumab [IV, SC ou association à dose fixe], ou l’ado-trastuzumab emtansine ou le nératinib),
• Antécédents d’exposition aux doses cumulatives suivantes d’anthracyclines ; Doxorubicine > 360 mg/m2 ; Doxorubicine liposomale > 500 mg/m2 ; Épirubucine > 720 mg/m2 ; Mitoxantrone > 120 mg/m2 ; Idarubicine >90 mg/m2,
• Métastases connues du système nerveux central (SNC), actives, incontrôlées ou symptomatiques, méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée,
• Traitement quotidien chronique actuel (continu pendant > 3 mois) par corticostéroïdes (dose de 10 mg/jour de méthylprednisolone ou équivalent),
• Des antécédents documentés de diathèse hémorragique, de coagulopathie ou de thromboembolie, y compris de thrombose veineuse profonde, à moins que la maladie ne soit traitée de manière adéquate et sous contrôle.