[DESTINY-Biliary Tract Cancer-01] Étude de phase 3 comparant le T-DXd et le rilvegostomig au traitement standard dans le cancer avancé des voies biliaires exprimant HER2

Médicaments administrés

• Gemcitabine
  La gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l'ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l'ADN.
• Cisplatine
  Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d'action élective est l'ADN auquel la molécule se lie.
• Durvalumab
  Le durvalumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ ) entièrement humain, à haute affinité qui bloque de manière sélective les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et CD80 (B7.1) tout en laissant intacte l’interaction PD-1/PD-L2. Le durvalumab n’induit pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Le blocage sélectif des interactions entre PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 augmente les réponses immunitaires antitumorales.
• Trastuzumab deruxtecan
  Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.
• Rilvegostomig
  Le rilvegostomig est un un anticorps bi-spécifique anti PD-1, anti TIGIT en cours de développement.

Description des bras de traitement

Trastuzumab deruxtecan + rilvegostomig (EXPÉRIMENTAL) : Trastuzumab deruxtecan (T-DXd ; DS-8201a) en association avec le rilvegostomig ; bras expérimental évaluant cette association thérapeutique chez des patientes atteintes d’un cancer des voies biliaires HER2-positif n’ayant jamais reçu de traitement.

Trastuzumab deruxtecan (EXPÉRIMENTAL) : Trastuzumab deruxtecan (T-DXd ; DS-8201a) en monothérapie ; bras expérimental évaluant le T-DXd en monothérapie chez des patientes atteintes d’un cancer des voies biliaires HER2-positif n’ayant jamais reçu de traitement.

Traitement de référence (COMPARATEUR ACTIF) : Gemcitabine et cisplatine en association avec le durvalumab ; bras comparateur actif recevant une chimiothérapie de référence associée à une immunothérapie chez des patientes atteintes d’un cancer des voies biliaires HER2-positif n’ayant jamais reçu de traitement.

Critères d'inclusion

• Adénocarcinome des voies biliaires non résécable, non traité antérieurement, localement avancé ou métastatique. Un traitement antérieur en contexte périopératoire et/ou adjuvant est autorisé à condition qu'il y ait plus de 3 mois (90 jours) entre la fin du traitement adjuvant et le diagnostic de maladie localement avancée ou métastatique.
• BTC confirmé histologiquement comme exprimant HER2 (IHC 3+ ou IHC 2+).
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Critères d'exclusion

• Compression de la moelle épinière ou métastases du système nerveux central cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés.
• Exposition antérieure à d'autres thérapies ciblant HER2, aux ADC, aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et aux vaccins anticancéreux thérapeutiques.
• Carcinome ampullaire confirmé histologiquement.
• Pneumonectomie antérieure (complète).
• Épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique nécessitant un drainage, une dérivation péritonéale ou une thérapie de réinfusion d'ascite acellulaire et concentrée (le drainage et la thérapie de réinfusion d'ascite acellulaire et concentrée ne sont pas autorisés dans les 2 semaines précédant l'évaluation de dépistage).
• Tout traitement anticancéreux concomitant sans période d'élimination adéquate avant la randomisation est interdit. L'utilisation concomitante d'un traitement hormonal pour des affections non cancéreuses (par exemple, un traitement hormonal substitutif) est autorisée.
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