[CARLHA-2] Traitement combiné par APALUTAMIDE, RADIOTHERAPIE et AGONISTE de la LHRH chez les patients atteints d'un cancer de la prostate après une prostatectomie

Il s’agit d’une étude de phase III multicentrique, randomisée et ouverte comparant l’efficacité et l’innocuité de l’apalutamide en association avec une radiothérapie concomitante de sauvetage du lit de la prostate (SRT) et un traitement de privation androgénique (ADT) versus une SRT du lit prostatique et un ADT concomitants chez les patients atteints d’un cancer de la prostate à haut risque en rechute biologique après une prostatectomie.

L’apalutamide est un inhibiteur sélectif du récepteur aux androgènes (RA), administré par voie orale, qui se lie directement au domaine de liaison du ligand du RA. L’apalutamide empêche la translocation nucléaire du RA, inhibe la liaison à l’ADN, ralentit la transcription médiée par le RA, et n’a pas d’activité agoniste sur le récepteur aux androgènes. L’apalutamide diminue la prolifération cellulaire tumorale et augmente l’apoptose entraînant une activité antitumorale puissante. Un métabolite majeur, le N-desméthyl apalutamide, représente un tiers de l’activité in vitro de l’apalutamide.

Les agonistes de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (également appelés agonistes de la gonadolibérine (GnRH)) agissent sur les récepteurs hypophysaires de la LHRH. Ils stimulent la libération de l’hormone lutéinisante (LH). Il en résulte d’abord une élévation du taux de testostérone qui persiste jusqu’à ce que les récepteurs de la LHRH aient été désensibilisés à l’hyperstimulation et que l’on ait obtenu un taux de castration de testostérone.

L’étude est composée de deux bras :

Bras Comparateur actif :

• Le traitement par l’agoniste de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRHa) débutera 4 semaines avant la première fraction RT (c’est-à-dire le jour 1 de la semaine 1 de la période de traitement.) La durée totale du traitement LHRHa est de 6 mois.
• La SRT débutera 4 semaines après la première administration de LHRHa (c’est-à-dire le jour 1 de la semaine 5 de la période de traitement.), à une dose totale de 66 Gy (en 33 fractions de 2 Gy) dirigée vers le lit de la prostate avec 56,1 Gy supplémentaires (en 33 fractions de 1,7 Gy) dirigées sur la région du bassin (le bassin sera irradié chez tous les patients). La durée totale du SRT est de 6,5 semaines.

Bras Expérimental :

• Apalutamide administré à la dose 240 mg par jour, par voie orale (début le même jour que la première administration de LHRHa) pendant 6 mois.
• Le traitement par l’agoniste de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRHa) débutera 4 semaines avant la première fraction RT (c’est-à-dire le jour 1 de la semaine 1 de la période de traitement.) La durée totale du traitement LHRHa est de 6 mois.
• La SRT débutera 4 semaines après la première administration de LHRHa (c’est-à-dire le jour 1 de la semaine 5 de la période de traitement.), à une dose totale de 66 Gy (en 33 fractions de 2 Gy) dirigée vers le lit de la prostate avec 56,1 Gy supplémentaires (en 33 fractions de 1,7 Gy) dirigées sur la région du bassin (le bassin sera irradié chez tous les patients). La durée totale du SRT est de 6,5 semaines.

Critères d’inclusion :

• Diagnostic histologiquement confirmé d’adénocarcinome de la prostate traité principalement par prostatectomie radicale
• Absence de ganglions lymphatiques par lymphadénectomie pelvienne (N0) ou statut des ganglions lymphatiques pathologiquement inconnu
• Stade tumoral pT2, pT3 ou pT4 (uniquement en cas d’atteinte du col vésical)
• PSA ≥0,2 ng/mL au moment de la randomisation avec une élévation du PSA sur trois tests consécutifs. Le PSA augmente sur un intervalle minimum d’un mois
• Caractéristiques à haut risque telles que définies par au moins une de ces caractéristiques : PSA à la rechute > 0,5 ng/mL ou score de Gleason > 7 ou stade tumoral pT3b ou marges de résection R0 ou temps de doublement du PSA ≤ 6 mois

Critères d’exclusion :

• Atteinte ganglionnaire histologiquement prouvée lors de la lymphadénectomie initiale : pN1, pN2, pN3
• Traitement antérieur par hormonothérapie pour le cancer de la prostate
• Castration chirurgicale ou chimique
• Radiothérapie pelvienne antérieure
• Antécédents de convulsions ou affections pouvant prédisposer aux convulsions (y compris, sans s’y limiter, un accident vasculaire cérébral antérieur, un accident ischémique transitoire ou une perte de conscience ≤ 1 an avant la randomisation ; malformation artério-veineuse cérébrale ou masses intracrâniennes telles que des schwannomes et des méningiomes qui causent œdème ou effet de masse)
• Incapacité ou volonté d’avaler des médicaments par voie orale