[iNDUCT] Etude sur le DURVALUMAB + chimiothérapie néoadjuvante dans le traitement du carcinome urothélial des voies supérieures à haut risque

Il s’agit d’une étude sur le Durvalumab (MEDI 4736) associée à une chimiothérapie néoadjuvante (gemcitabine/cisplatine ou gemcitabine/carboplatine) chez les patients atteints d’un carcinome urothélial des voies urinaires supérieures (CVUS) localisé, opérable et à haut risque.

Le Durvalumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ ) entièrement humain, à haute affinité qui bloque de manière sélective les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et CD80 (B7.1) tout en laissant intacte l’interaction PD-1/PD-L2. Le durvalumab n’induit pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Le blocage sélectif des interactions entre PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 augmente les réponses immunitaires antitumorales.

La Gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l’ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l’ADN.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

L’étude est composée d’un seul bras composé de deux cohortes:

Bras expérimental - Cohorte 1: Administration en IV de Durvalumab à la dose de 50 mg/ml + Gemcitabine à la dose de 40 mg/ml + Cisplatine 50 mg toutes les 3 semaines (pour un total de 4 cycles)

Bras expérimental - Cohorte 2: Administration en IV de Durvalumab à la dose de 50 mg/ml + Gemcitabine à la dose de 40 mg/ml + Carboplatine 450 mg toutes les 3 semaines (pour un total de 4 cycles)

Critères d’inclusion

• Carcinome urothélial de haut grade du bassinet du rein ou de l’uretère, confirmé histologiquement (biopsie utéroscopique) ou cytologiquement (cytologie urinaire).
• La présence d’histologies divergentes (c.-à-d. tumeur épidermoïde, adénocarcinome, carcinome à petites cellules, variante micropapillaire) peut également justifier l’inclusion en cas de prévalence élevée (plus de 90 %) d’une composante urothéliale.
• Maladie de haut grade à la biopsie tumorale utéroscopique OU présence d’une maladie de haut grade sur la cytologie urinaire ET aspect infiltrant du bassinet rénal/paroi urétérale sur le scanner (la présence d’hydronéphrose sera considérée comme invasive par définition) avec cystoscopie négative OU en l’absence de preuve histologique, l’avis de la réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) prévaudra pour l’analyse de l’imagerie et l’inclusion éventuelle du patient dans l’étude.
• M0 Aucune ou N1 maladie au scanner.
• Aucune thérapie systémique antérieure.
• Les patients âgés de plus de 70 ans doivent avoir un score G8 d’au moins 14 (Soubeyran et al. 2014).

Critères d’exclusion

• Diagnostic concomitant de carcinome urothélial de la vessie invasif musculaire, in situ ou non invasif musculaire de haut grade.