Étude du LY3537982 chez des patients atteints d'une tumeur solide présentant une mutation génétique KRAS G12C

Il s’agit d’une étude de phase 1/2 sur LY3537982 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées mutées KRAS G12C. L’étude est actuellement en phase 2.

Le LY3537982 est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de KRAS G12C en cours de développement.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

L’étude est composée d’un bras unique:

Bras expérimental: Administration de LY3537982 par voie orale seul ou avec un autre agent expérimental (Pembrolizumab, Cétuximab, Pémétrexed, Cisplatine, Carboplatine)

Critères d’inclusion:

• CPNPC de stade IIIB-IIIC ou de stade IV confirmé histologiquement ou cytologiquement non préalablement traité dans un contexte avancé/métastatique et ne pouvant bénéficier d’une chirurgie à visée curative ou à une radiothérapie. Les patients non traités précédemment, qui ont reçu un traitement adjuvant et néoadjuvant sont éligibles si la dernière dose du traitement systémique a été complétée au moins 6 mois avant l’inclusion.
• Patients atteints d’une tumeur porteuse de la mutation KRAS G12C dans le tissu tumoral ou acide désoxyribonucléique (ADN) tumoral circulant.
• Diagnostic histologique ou cytologique prouvé de cancer localement avancé, non résécable et/ou métastatique

Critères d’exclusion:

• Maladie adaptée à une thérapie locale administrée à visée curative.
• Tumeur maligne ou des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases traitées du SNC sont éligibles pour cette étude si leur maladie est asymptomatique, radiographiquement stable pendant au moins 30 jours et s’ils ne nécessitent pas de traitement par stéroïdes au cours des deux semaines précédant le traitement à l’étude.
• Avoir reçu un traitement préalable avec un inhibiteur de petites molécules KRAS G12C, sauf dans certains scénarios où un tel traitement antérieur est autorisé conformément au protocole.