Étude de l'INCB123667 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Médicaments administrés

• Palbociclib
  Le palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK) hautement sélectif et réversible. La cycline D1 et les CDK4/6 sont des effecteurs essentiels de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire. En bloquant CDK4/6, le cycle cellulaire est bloqué et les cellules cessent de proliférer.
• Bevacizumab
  Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.
• Olaparib
  L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3). Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l’ADN. Il a été montré que l'olaparib inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales <em>in vitro</em> et la croissance tumorale <em>in vivo</em> soit en monothérapie soit en association avec des chimiothérapies de référence. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu’après la modification de la chromatine, la PARP s’automodifie et se dissocie de l’ADN pour faciliter l’accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib est lié au site actif de la PARP associé à l’ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l’ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l’ADN.
• Paclitaxel
  Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.
• INCB0123667
  L'INCB0123667 est un inhibiteur de CDK2 (inhibiteurs de la kinase cycline-dépendante 2) en cours de développement
• Ribociclib
  Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Cette inhibition entraîne la diminution de la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), conduisant à un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire et donc de la prolifération cellulaire.

Groupe de traitement d’escalade de dose de phase 2a (TGA) : Escalade de dose d’INCB123667 en association avec le palbociclib à des doses définies par le protocole en tant que bras expérimental pour les participants atteints d’un cancer du sein HR+/HER2- et d’autres types de tumeurs.

Groupe de traitement d’escalade de dose de phase 2a (TGC) : Escalade de dose d’INCB123667 en association avec le ribociclib aux doses définies par le protocole pour les participants atteints d’un cancer du sein HR+/HER2- et d’autres types de tumeurs.

Groupe de traitement d’escalade de dose de phase 2a (TGE) : Escalade de dose d’INCB123667 en association avec le bevacizumab aux doses définies par le protocole pour les participants atteints d’un cancer du sein HR+/HER2- et d’autres types de tumeurs.

Groupe de traitement d’escalade de dose de phase 2a (TGF) : Escalade de dose d’INCB123667 en association avec l’olaparib aux doses définies par le protocole pour les participants atteints d’un cancer du sein HR+/HER2- et d’autres types de tumeurs.

Groupe de traitement d’escalade de dose de phase 2a (TGG) : Escalade de dose d’INCB123667 en association avec le paclitaxel aux doses définies par le protocole pour les participants atteints d’un cancer du sein HR+/HER2- et d’autres types de tumeurs.

Groupe de traitement d’expansion de dose de phase 2b H (TGH) : Expansion de dose de l’INCB123667 en association avec le palbociclib aux doses recommandées pour les participants atteints d’un cancer du sein HR+/HER2- et d’autres types de tumeurs.

Groupe de traitement d’expansion de dose de phase 2b (TGJ) : Expansion de dose de l’INCB123667 en association avec le ribociclib aux doses recommandées pour les participants atteints d’un cancer du sein HR+/HER2- et d’autres types de tumeurs.

Critères d'inclusion

• Progression de la maladie malgré un traitement standard antérieur, intolérance ou inéligibilité à un traitement standard, ou absence de traitement disponible pour améliorer l'évolution de la maladie.
• Tumeurs solides avancées ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement.
• Participants atteints d'un cancer du sein HR+/HER2- ou participants atteints d'une autre tumeur.
• plus...

Critères d'exclusion

• Métastases cérébrales ou du système nerveux central (SNC) non traitées ou métastases cérébrales ou du SNC qui ont progressé.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de CDK2.
• plus...