[DARIUS] Essai randomisé de phase II sur le DAROLUTAMIDE à court terme en association à une radiothérapie chez les patients atteints d'un cancer de la prostate à risque intermédiaire défavorable

Il s’agit d’un essai de phase II randomisé non comparatif pour évaluer les signes préliminaires d’activité antitumorale du darolutamide plus radiothérapie chez les patients atteints d’un cancer de la prostate à risque intermédiaire défavorable.

Le darolutamide est un inhibiteur des récepteurs aux androgènes (RA) doté d’une structure de pyrazole flexible à substituants polaires qui se lie directement et avec une forte affinité au domaine de liaison du ligand du récepteur. Le darolutamide inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire des RA et la transcription médiée par les RA. Un métabolite majeur, le céto-darolutamide a présenté une activité in vitro similaire au darolutamide. Le traitement par darolutamide réduit la prolifération des cellules prostatiques cancéreuses, ce qui lui confère une puissante activité antitumorale.

L’étude est composée de deux bras:

Bras A (bras expérimental) : darolutamide, par voie orale, à une dose fixe de 600 mg deux fois par jour (1 200 mg), de manière continue, pendant une durée maximale de 6 mois (le darolutamide débutera au jour 1) + radiothérapie externe (EBRT) qui débutera deux mois après le début du traitement, à la dose de 78 Gy avec 2 Gy/fractions classiques, 5 jours/7 Ou de 60 Gy avec 3 Gy/fractions, 5 jours/7.

Bras B (bras standard) : traitement par thérapie de privation androgénique (ADT) selon AMM ( Soit une injection d’agoniste LH-RH administrée tous les 3 mois pendant 6 mois, soit une fois pendant 6 mois, soit un antagoniste de la LH-RH administré mensuellement pendant 6 mois + radiothérapie externe (EBRT) qui débutera deux mois après le début du traitement, à la dose de 78 Gy avec 2 Gy/fractions classiques, 5 jours/7 Ou de 60 Gy avec 3 Gy/fractions, 5 jours/7.

Critères d’inclusion:

• Cancer sans métastase loco-régionale ou à distance
• Diagnostic de cancer de la prostate défavorable à risque intermédiaire défini par les lignes directrices du NCCN. L’un des critères suivants suffit à définir un cancer de la prostate à risque intermédiaire défavorable : Gleason = 7 (4+3), ≥ 50 % des biopsies doivent être positives pour l’adénocarcinome. Si ces critères ne sont pas identifiés, deux ou trois des critères suivants sont nécessaires pour définir un cancer de la prostate à risque intermédiaire défavorable : Valeur PSA entre 10 et 20 ng/ml, Gleason 7 (3+4) ou 6, T2b (clinique ou radiologique). Les patients avec iT3a ne peuvent être inclus que si le score de Gleason est de 6 et le PSA inférieur à 20.
• Patients nouvellement diagnostiqués avec un cancer de la prostate à risque intermédiaire défavorable selon les critères du protocole ou ayant déjà reçu un diagnostic de cancer de la prostate à faible risque (score de Gleason < 6, stade clinique < T2a et PSA < 10) évoluant vers une maladie à risque éligible selon les critères du protocole dans 30 jours avant l’inscription

Critères d’exclusion:

• Cancer de la prostate de stade T3b-T4 par examen clinique ou évaluation radiologique,
• Patients avec un score de Gleason ≥8,
• Patients avec un PSA >20 ng/ml,
• Présence de métastases loco-régionales ou à distance,
• Hypogonadisme ou déficit androgène sévère tel que défini par le dépistage d’un taux de testostérone sérique inférieur à 50 ng/dL ou inférieur à la norme de l’établissement.
• Cancer de la prostate antérieur traité par privation androgénique, chimiothérapie, chirurgie ou radiothérapie,
• Patients ayant déjà subi une orchidectomie
• Patientes recevant activement ou ayant reçu dans les 6 mois précédant l’inscription des androgènes, anti-androgènes, œstrogènes ou agents progestatifs concomitants,
• Incapacité à avaler ou à administrer des injections sous-cutanées ou intramusculaires.