#NCT05918302 #2022-502154-13-00
Cancer du thymus Phase 3

[LEVEL] Efficacité et innocuité de la radiothérapie comparée à l'évérolimus dans les tumeurs neuroendocrines du poumon et du thymus positives aux récepteurs de la somatostatine

Mis à jour le 7 avr. 2026

L’essai LEVEL vise à démontrer la supériorité de l’édotréotide marqué au lutétium 177 (177Lu-edotréotide) par rapport à l’évérolimus chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines bien à modérément différenciées du poumon et du thymus nécessitant un traitement systémique. L’hypothèse est que l’édotréotide marqué au lutétium 177 (177Lu-edotréotide) pourrait améliorer significativement la survie sans progression (SSP) comparativement à l’évérolimus dans les carcinoïdes pulmonaires et thymiques.

Médicaments administrés

  • Evérolimus
    L' evérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin - cible de la rapamycine chez les mammifères). L'activité de mTOR est dérégulée dans de nombreux types tumoraux et participe à la prolifération, à la survie cellulaire et à l'angiogénèse tumorale.
  • 177Lu-édotréotide
    Le 177Lu-édotréotide (aussi appelé lutétium-177 dotatate) est une molécule radiopharmaceutique, c’est-à-dire un médicament qui combine une molécule biologique ciblante et un élément radioactif. C'est une thérapie vectorisée par peptide (PRRT). Le 177Lu-édotréotide est constitué de trois parties principales : - Un peptide (édotréotide / octréotate): analogue de la somatostatine. Il se fixe spécifiquement sur les récepteurs de la somatostatine, souvent présents sur certaines cellules tumorales (notamment les tumeurs neuroendocrines). - Un chélateur (DOTA): molécule qui sert de “crochet chimique” pour attacher le métal radioactif au peptide. - Un radionucléide : le lutétium-177 (¹⁷⁷Lu) élément radioactif qui émet des rayonnements bêta, capables de détruire les cellules.

Description des bras de traitement

Bras expérimental (EXPÉRIMENTAL) : Traitement par six cycles de 7,5 ± 0,7 GBq de 177Lu-édotréotide administrés à un intervalle de 6 (±2) semaines entre les cycles 1 et 2, puis de 8 (±1) semaines entre les cycles 3 à 6, jusqu’à progression de la maladie, toxicité intolérable ou décès. Bras expérimental.

Bras témoin (COMPARATEUR ACTIF) : Évérolimus 10 mg par voie orale une fois par jour jusqu’à progression de la maladie, toxicité intolérable ou décès. Bras comparateur actif.

Critères d'inclusion

  • Patients présentant une tumeur neuroendocrine d'origine pulmonaire (carcinoïdes typiques et atypiques) ou thymique, fonctionnelle ou non fonctionnelle, confirmée histologiquement, métastatique ou localement avancée non résécable ; critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2015.
  • Les patients doivent présenter les caractéristiques pathologiques appropriées selon la classification de l'OMS, et une description de l'activité de prolifération indiquée par le nombre de mitoses par 10 champs à fort grossissement (HPF) et la présence de nécrose, ou l'indice Ki67.
  • En imagerie SSTR, toutes les lésions cibles sélectionnées selon les critères RECIST v1.1 et toutes les autres lésions considérées comme dominantes par l'investigateur doivent être positives. Si une tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose (TEP-FDG) est réalisée (non obligatoire), toutes les lésions cibles RECIST v1.1 positives en TEP-FDG et toutes les autres lésions positives en TEP-FDG considérées comme dominantes par l'investigateur doivent également être positives en imagerie SSTR.
  • Les lésions doivent avoir présenté des signes radiologiques de progression de la maladie au cours des 12 mois précédant l'inclusion dans l'étude. Chez les patients sous traitement anticancéreux systémique, la progression doit être documentée pendant le traitement ou après son arrêt pour cause d'effets indésirables ou autres raisons. Chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement, la documentation de la progression est également obligatoire dans le cadre d'une stratégie de surveillance active ou lors du suivi post-opératoire.
  • Les patients peuvent être inclus dans un traitement de première ligne (naïfs de tout traitement systémique) ou avoir présenté une progression sous analogues de la somatostatine ou autres traitements systémiques, notamment chimiothérapie, thérapies ciblées ou immunothérapie (maximum de 2 traitements antitumoraux systémiques antérieurs). Remarque : Les analogues de la somatostatine sont autorisés chez les patients présentant des tumeurs fonctionnelles.
  • Les patients présentent une maladie métastatique ou localement avancée documentée et mesurable par radiographie au départ selon les critères RECIST v1.1.
  • Le comité d’éthique institutionnel (IRB)/comité d’éthique indépendant (IEC) a approuvé le consentement éclairé écrit.
  • Patients âgés de 18 ans et plus.
  • Un échantillon de tissu tumoral archivé doit être disponible pour être soumis au laboratoire central avant le début du traitement (36 mois). Si un tel échantillon n'est pas disponible, un nouvel échantillon de tissu prélevé par biopsie doit être fourni, si possible.
  • Les patients dont l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) est de 0 ou 1.
  • Numération des neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/mm³
  • Numération plaquettaire ≥ 75 × 10⁹/L
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 × LSN chez les sujets atteints de la maladie de Gilbert ou de métastases hépatiques
  • Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min, estimée par la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée par recueil des urines de 24 heures (le débit de filtration glomérulaire peut également être utilisé à la place de la ClCr). Remarque : une obstruction des voies urinaires est un critère d’exclusion.
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques
  • Les participantes doivent fournir un test de grossesse urinaire négatif lors de la sélection et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptée et très efficace (c'est-à-dire celles dont le taux d'échec est inférieur à 1 %) pendant toute la durée du traitement de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
  • Les patientes doivent accepter de ne pas allaiter ni de donner d'ovules à partir de la sélection et pendant toute la durée de l'étude, et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du médicament expérimental.
  • Les patients de sexe masculin doivent accepter de ne pas donner de sperme à partir de la sélection et pendant toute la durée de l'étude, et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du médicament expérimental.
  • Les patients de sexe masculin dont la ou les partenaires sont enceintes ou allaitantes doivent accepter l'abstinence ou utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse ou de l'allaitement, pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
  • Le sujet accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant son traitement dans le cadre de la présente étude.
  • moins...

Critères d'exclusion

  • Les patients présentant des métastases cérébrales ne sont pas éligibles, sauf s'ils sont stabilisés sous traitement depuis plus de 12 semaines et sans signe d'hypertension intracrânienne ou d'effet de masse.
  • Les patients atteints d'un carcinome neuroendocrine peu différencié ou de haut grade (c.-à-d. un carcinome neuroendocrine à grandes cellules du poumon, un cancer du poumon à petites cellules) ou de tumeurs mixtes (c.-à-d. une tumeur adénocarcinoïde) ne sont pas admissibles.
  • Antécédents de thérapie par radionucléides des récepteurs peptidiques (PRRT) ou d'inhibiteurs de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR) (par exemple, deforolimus, everolimus, sirolimus, temsirolimus, etc.) ; ou radio-embolisation hépatique (dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude).
  • Antécédents de radiothérapie ou de chirurgie majeure dans les 12 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
  • Patients ayant reçu une chimiothérapie, des produits biologiques, des agents expérimentaux et/ou un traitement antitumoral par immunothérapie non terminé 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
  • Les patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés.
  • Les patients présentant une toxicité cliniquement significative persistante (grade 2 ou supérieur, à l'exception de l'alopécie) associée à un traitement antérieur (y compris une thérapie systémique, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale).
  • Les patients ayant reçu un diagnostic récent d'une autre tumeur maligne (dans les 12 mois précédant l'inclusion), les patients sous traitement actif pour un autre cancer avant la première dose du médicament à l'étude, ou présentant des signes de maladie résiduelle d'une tumeur maligne diagnostiquée antérieurement.
  • Les patients présentant une hépatite B active connue (par exemple, AgHBs positif) ou une hépatite C active (par exemple, ARN du virus de l'hépatite C [VHC] détecté [qualitativement]). Les patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (VIH-1 ou VIH-2).
  • Patients ayant reçu un vaccin vivant jusqu’à 4 semaines avant la première dose du traitement expérimental. Remarque : Les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés pendant le traitement expérimental ni au cours des 3 mois suivant la dernière dose.
  • Les patients ayant des antécédents documentés d'événement vasculaire cérébral (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire), d'angine de poitrine instable, d'infarctus du myocarde ou de symptômes cardiaques (y compris l'insuffisance cardiaque congestive) compatibles avec la classe III-IV de la New York Heart Association dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
  • Patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à l'un des excipients contenus dans la formulation médicamenteuse de l'évérolimus.
  • Patients présentant une hypersensibilité connue au 177Lu-édotréotide ou à tout excipient contenu dans la formulation du médicament 177Lu-édotréotide ou dans la solution d'acides aminés néphroprotecteurs (AAS).
  • Incontinence urinaire spontanée actuelle empêchant l’administration en toute sécurité du médicament expérimental (ME), de l’avis de l’investigateur.
  • Les patients présentant d'autres affections médicales sous-jacentes qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la capacité du sujet à recevoir ou à tolérer le traitement et le suivi prévus.
  • moins...
Pathologies requises
Cancer du thymus
Types histologiques requis
Autre
Stade requis
Localement avancé Métastatique
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
Aucune 1 2
ECOG Maximum
1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
Âge minimum
18

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