[SAFIR3LibHERty] Détection de l'ADN tumoral dans le sang des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HR+/HER2-faible pour identifier les candidates à la thérapie T-DXd

Il s’agit d’un programme de dépistage de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique RH+/HER2 faible pour la détection des patientes à haut risque de rechute sous traitement par inhibiteur de CDK4/6, suivi d’un essai de phase II à un seul bras évaluant le trastuzumab-deruxtecan chez les patientes présentant un ADNtc persistant après un mois de traitement par hormonothérapie associée à un inhibiteur de CDK4/6.

Le Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.

L’étude est composée de deux parties:

• Phase de dépistage
• Phase de traitement comportant un bras unique sera administré par injection intraveineuse de 5,4 mg/kg toutes les trois semaines (1 cycle = 21 jours de traitement).

Phase de dépistage

Critères d’inclusion

• Cancer du sein documenté qui :
• est métastatique et éligible à une biopsie pour confirmation histologique ou cytologique ultérieure,
• présente une expression faible de HER2 (HER2 1+ ou 2+ et hybridation in situ [ISH] négative) ou une expression ultra-faible de HER2 (IHC 0 avec marquage membranaire incomplet et faible dans > 0 et ≤ 10 % des cellules tumorales) sur le prélèvement tumoral le plus récent disponible, selon la définition du pathologiste local conformément aux recommandations ASCO/CAP,
• présente des récepteurs hormonaux positifs (positifs pour les récepteurs aux œstrogènes ou à la progestérone ; ≥ 10 % des noyaux des cellules tumorales sont immunoréactifs) dans un contexte métastatique.
• La patiente présente soit :
  • une rechute métastatique pendant ou dans l’année suivant l’arrêt du traitement endocrinien adjuvant (résistante aux inhibiteurs de l’aromatase [IA]), soit
  • une rechute métastatique plus d’un an après la fin du traitement adjuvant par IA ou un cancer du sein métastatique de novo (sensible/naïve aux IA)
• Pour les patients résistants aux IA : le patient a déjà participé au dépistage de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) de l’étude SAFIR 03 - SCREENING/ARRIBA et répond à tous les critères d’inclusion et à aucun critère d’exclusion.
• Le patient n’a reçu aucun traitement en situation métastatique.
• Le patient est éligible à un traitement de première ligne par un inhibiteur de CDK4/6 commercialisé (palbociclib, ribociclib ou abémaciclib) en association avec un IA ou le fulvestrant, conformément à son autorisation de mise sur le marché.

Critères d’exclusion 

• Le patient est éligible à une chimiothérapie en raison d’une crise viscérale.
• Le patient présente un cancer du sein opérable ou susceptible de recevoir une radiothérapie à visée curative.
• Antécédents d’exposition à un conjugué anticorps-médicament ou à des inhibiteurs de CDK4/6 (en situation métastatique). Les inhibiteurs de CDK4/6 administrés en situation adjuvante doivent être interrompus au moins 12 mois avant la sélection.
• Le patient a débuté un traitement par inhibiteur de CDK4/6.
• Le patient est incapable d’avaler des comprimés
• Antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumonie non infectieuse nécessitant une corticothérapie, PID/pneumonie en cours, ou suspicion de PID/pneumonie ne pouvant être exclue par imagerie initiale.

Phase de traitement

Critères d’inclusion

• Le patient doit avoir interrompu le traitement par un inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib ou abémaciclib) au moins 7 jours et au plus 14 jours avant l’inclusion.
• Le patient ne doit présenter aucune diminution de l’ADN tumoral circulant (ADNtc), déterminée par un dosage d’ADNtc, après 4 semaines de traitement standard par un inhibiteur de CDK4/6.

Critères d’exclusion 

• Patients résistants aux inhibiteurs de l’aromatase (IA) éligibles à l’essai SAFIR 03 - ARRIBA (c.-à-d. patients porteurs d’une mutation PIK3CA), jusqu’à la clôture de l’étude SAFIR 03 - ARRIBA ou la décision du comité de pilotage.
• Patient ayant reçu plus de deux cycles du traitement en cours par un inhibiteur de CDK4/6, associé soit à un IA, soit au fulvestrant.
• Patient ayant interrompu son traitement en cours par un inhibiteur de CDK4/6 pendant plus de 14 jours.
• Patient présentant des signes de progression clinique ou radiologique de la maladie.
• Patient présentant des toxicités non résolues suite à un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l’alopécie) dont le grade n’est pas encore ≤ 1 ou revenu à l’état initial. Remarque : Les patients peuvent être inclus dans l’étude malgré des toxicités chroniques et stables de grade 2 (définies comme l’absence d’aggravation à un grade > 2 pendant au moins 3 mois avant l’inclusion et prises en charge par le traitement standard) que l’investigateur juge liées à un traitement anticancéreux antérieur, telles que : neuropathie et fatigue induites par la chimiothérapie.
• Le patient présente une compression médullaire ou des métastases actives du système nerveux central, définies comme non traitées ou symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés.