[RITZ] Comparaison entre le RITUXIMAB plus ZANUBRUTINIB et le RITUXIMAB en monothérapie chez les patients atteints d'un lymphome splénique de la zone marginale non traités

Il s’agit d’une étude de phase 3, interventionnelle, multicentrique, ouverte et randomisée comparant le rituximab plus zanubrutinib au rituximab en monothérapie dans le lymphome splénique de la zone marginale non traité auparavant.

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d’action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l’anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l’étude princeps ayant permis l’extension d’AMM pour le rituximab lorsqu’il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

Le Zanubrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Le zanutrutinib forme une liaison covalente avec un résidu cystéine sur le site actif de la BTK, ce qui entraîne l’inhibition de son activité. La BTK est une molécule de signalisation du récepteur d’antigène des lymphocytes B (BCR) et des voies des récepteurs de cytokines. Dans les lymphocytes B, la signalisation de la BTK entraîne l’activation des voies nécessaires à la prolifération, la circulation, la chimiotaxie et l’adhérence des lymphocytes B.

L’étude est composée de deux bras:

Bras expérimental - Bras A - Rituximab + Zanubrutinib:

Administration de zanubrutinib (160 mg deux fois par jour, dose orale continue) pendant 12 cycles de 28 jours chacun. Après le cycle 12 :

• Les patients en réponse complète arrêteront le traitement et entreront dans la phase de suivi.
• Les patients en réponse partielle continueront le traitement par zanubbrutinib (160 mg deux fois par jour, dose orale continue) pendant 12 cycles supplémentaires de 28 jours chacun pour un total de 24 cycles.
• Les patients en maladie stable ou en progression arrêteront le traitement et entreront dans la phase de suivi.

Administration de rituximab par voie intraveineuse à la dose de 375 mg/m2 les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 (28 jours par cycle), puis le jour 1 des cycles 3, 6, 9 et 12 (28 jours par cycle). Après le cycle 12 :

• Les patients en réponse complète arrêteront le traitement et entreront dans la phase de suivi.
• Les patients en réponse partielle continueront avec du rituximab 375 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 des cycles 15, 18, 21 et 24 (28 jours par cycle).
• Les patients en maladie stable ou en progression arrêteront le traitement et entreront dans la phase de suivi.

Bras comparateur actif - Bras B - Rituximab:

Administration de rituximab par voie intraveineuse à la dose de 375 mg/m2 les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 (28 jours par cycle), puis le jour 1 des cycles 3, 6, 9 et 12 (28 jours par cycle). Après le cycle 12 :

• Les patients en réponse complète arrêteront le traitement et entreront dans la phase de suivi.
• Les patients en réponse partielle continueront avec du rituximab 375 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 des cycles 15, 18, 21 et 24 (28 jours par cycle).
• Les patients en maladie stable ou en progression arrêteront le traitement et entreront dans la phase de suivi

Critères d’inclusion:

• Diagnostic confirmé de lymphome splénique de la zone marginale, y compris score d’immunophénotype de Matutes <3, absence d’expression de CD103 et CD25 par cytométrie en flux, absence d’expression de cycline D1, BCL6 et CD10 par immunohistochimie et absence de mutation MYD88 L265P. Les patients présentant une splénomégalie importante et une atteinte des ganglions lymphatiques hilaires spléniques et/ou extra-hilaires sont éligibles.
• Maladie non traitée auparavant. Patients ayant déjà été infectés par le virus de l’hépatite C (VHC) qui ont subi une éradication du VHC et qui ont un lymphome splénique de la zone marginale persistant après 3 mois après l’éradication peuvent être inclus. Les patients ayant déjà subi une splénectomie sont exclus.

Critères d’exclusion:

• Splénectomie antérieure.
• Toute thérapie systémique pour le lymphome splénique de la zone marginale.
• Patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC).
• Antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l’enregistrement et troubles hémorragiques connus (par exemple, maladie de von Willebrand ou hémophilie).
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmée (LEMP).
• Syndrome de malabsorption ou autre condition excluant la voie d’administration entérale.