IVOSIDENIB plus DURVALUMAB et GEMCITABINE/CISPLATINE comme traitement de première intention chez les participants atteints d'un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1

Il s’agit d’une étude de phase 1b/2, ouverte et multicentrique, avec instauration et extension de dose, évaluant l’innocuité, la tolérance et l’activité préliminaire de l’Ivosidenib en association avec le Durvalumab et la Gemcitabine/Cisplatine en traitement de première intention chez des patients atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé, non résécable ou métastatique porteur d’une mutation du gène IDH1.

L’Ivosidenib est un inhibiteur de la forme mutée de l’enzyme IDH1.

Le Durvalumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ ) entièrement humain, à haute affinité qui bloque de manière sélective les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et CD80 (B7.1) tout en laissant intacte l’interaction PD-1/PD-L2. Le durvalumab n’induit pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Le blocage sélectif des interactions entre PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 augmente les réponses immunitaires antitumorales.

La Gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l’ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l’ADN.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

L’étude est composée de deux phases

Phase préliminaire de sécurité (phase 1b): Administration d’Ivosidenib à la dose de 500 mg, administrés par voie orale une fois par jour, en continu pendant toute la durée du traitement + Durvalumab (pour les 8 premiers cycles de 21 jours) par voie intraveineuse à la dose de 1 500 mg toutes les 3 semaines, pour un maximum de 8 cycles (21 jours) + Gemcitabine (pour les 8 premiers cycles de 21 jours) par voie intraveineuse à la dose de 1 000 mg/m2 les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours, pour un maximum de 8 cycles + Cisplatine (pour les 8 premiers cycles de 21 jours) par voie intraveineuse à la dose de 25 mg/m² les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours, pour un maximum de 8 cycles puis Durvalumab (à partir du cycle 9) par voie intraveineuse de 1 500 mg toutes les 4 semaines.

Phase d’expansion: Administration d’Ivosidenib à la dose combinée recommandée administré par voie orale une fois par jour, en continu pendant toute la durée du traitement + Durvalumab (pour les 8 premiers cycles de 21 jours) par voie intraveineuse à la dose de 1 500 mg toutes les 3 semaines, pour un maximum de 8 cycles (21 jours) + Gemcitabine (pour les 8 premiers cycles de 21 jours) par voie intraveineuse à la dose de 1 000 mg/m2 les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours, pour un maximum de 8 cycles + Cisplatine (pour les 8 premiers cycles de 21 jours) par voie intraveineuse à la dose de 25 mg/m² les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours, pour un maximum de 8 cycles puis Durvalumab (à partir du cycle 9) par voie intraveineuse de 1 500 mg toutes les 4 semaines.

Critères d’inclusion :

• Présenter un diagnostic histopathologique confirmé compatible avec un cholangiocarcinome localement avancé non résécable ou métastatique.
• Présenter un cholangiocarcinome muté du gène IDH1 documenté, d’après les analyses du laboratoire local ou central (variants de mutation R132C/L/G/H/S testés).

Critères d’exclusion :

• Avoir reçu un traitement pour une maladie localement avancée, non résécable ou métastatique, à l’exception des cas suivants :
  • Un traitement comprenant jusqu’à un cycle de durvalumab associé à la gemcitabine/cisplatine est autorisé avant la participation à l’étude. Remarque : Pour la phase préliminaire d’évaluation de l’innocuité, les participants ayant reçu un cycle antérieur de durvalumab associé à la gemcitabine/cisplatine et ayant nécessité des modifications de dose en raison d’une toxicité liée au traitement sont exclus
• Patients ayant développé une maladie récurrente plus de 6 mois après une intervention chirurgicale à visée curative et, si elle a été administrée, plus de 6 mois après la fin du traitement adjuvant (chimiothérapie et/ou radiothérapie).
• Exposition antérieure à un traitement à médiation immunitaire, y compris, mais sans s’y limiter, aux anticorps anti-PD-1 ou autres anticorps anti-PD-L1, anti-PD-L2 et anti-CTLA-4, à l’exclusion des vaccins anticancéreux thérapeutiques.
• Maladies auto-immunes ou inflammatoires actives ou antérieures documentées, notamment si maladie active depuis moins de 5 ans) :
  • Maladie inflammatoire chronique de l’intestin (par exemple, colite ou maladie de Crohn)
  • Diverticulite (à l’exception de la diverticulose)
  • Lupus érythémateux disséminé
  • Syndrome de sarcoïdose
  • Syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.)