Étude visant à évaluer le BMS-986458 seul et en association avec des agents anti-lymphome dans les lymphomes non hodgkiniens récidivants/réfractaires

Médicaments administrés

• Glofitamab
  Le Glofitamab est un anticorps (IgG1) monoclonal bispécifique humanisé se liant par le biais de deux sites de fixation au CD20 exprimé à la surface des lymphocytes B et par le biais d’un site de fixation au CD3 des lymphocytes T (T cell receptor, TCR). En se liant simultanément au CD20 des lymphocytes B et au CD3 sur les lymphocytes T, le glofitamab induit la formation d’une sy-napse immunologique, entraînant une activation et une prolifération des cellules T, la sécrétion de cytokines et leur relargage conduisant à la lyse des cellules B exprimant le CD20.
• BMS-986458
  Le BMS-986458 est un dégradeur de protéine ciblée (PROTACs ou ligand-directed degraders) en cours de développement. Il cible BCL6 (B-cell lymphoma 6), un facteur de transcription oncogénique fréquemment surexprimé dans certains lymphomes B comme le DLBCL (lymphome diffus à grandes cellules) et le lymphome folliculaire.
• Rituximab
  Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n'est pas internalisé et il n'existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d'action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l'anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l'étude princeps ayant permis l'extension d'AMM pour le rituximab lorsqu'il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.
• Obinutuzumab
  L'obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n'est pas internalisé et il n'existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l'obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d'action de l'obinutuzumab serait multiple. L'obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).
• Mosunetuzumab
  Le mosunetuzumab est un anticorps bispécifique anti-CD20/CD3 engageant les lymphocytes T ciblant les lymphocytes B exprimant CD20. C’est un agoniste conditionnel ; l’élimination des lymphocytes B ciblés n’est observée qu’en cas de liaison simultanée à CD20 sur les lymphocytes B et à CD3 sur les lymphocytes T. L’engagement de deux bras du mosunetuzumab entraîne la formation d’une synapse immunologique entre un lymphocyte B cible et un lymphocyte T cytotoxique, menant à l’activation du lymphocyte T. La libération dirigée de perforine et de granzymes résultant de l’activation du lymphocyte T via la synapse immunologique induit une lyse du lymphocyte B conduisant à la mort de la cellule.

Description des bras de traitement

Partie A1 (EXPÉRIMENTALE) : Monothérapie : Bras de monothérapie expérimentale administrant le BMS-986458 à des doses et jours spécifiés à des participants atteints d’un LNH en rechute ou réfractaire.

Partie A2 (EXPÉRIMENTALE) : Traitement combiné : Bras de traitement combiné expérimental administrant le BMS-986458 en association avec le rituximab, le glofitamab/obinutuzumab et le mosunetuzumab à des doses et jours spécifiés.

Partie B1 (EXPÉRIMENTALE) : Monothérapie : Bras d’extension de monothérapie expérimentale administrant le BMS-986458 à des doses et jours spécifiés à des participants atteints d’un LNH en rechute ou réfractaire.

Partie B2 (EXPÉRIMENTALE) : Traitement combiné : Bras d’extension de traitement combiné expérimental administrant le BMS-986458 en association avec le rituximab, le glofitamab/obinutuzumab et le mosunetuzumab à des doses et jours spécifiés.

Critères d'inclusion

• Participants âgés de 18 ans et plus atteints d'un LNH R/R (y compris le DLBCL [c.-à-d. le DLBCL non spécifié par ailleurs (NOS) et le lymphome diffus à grandes cellules B/lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2] et le FL).
• Pour le DLBCL R/R (de novo) et le FL 3b : après au moins 2 lignes de traitement antérieures (par exemple, un protocole de chimiothérapie combinée de première ligne contenant du rituximab, une anthracycline, un agent alkylant et des stéroïdes et au moins un traitement supplémentaire).
• Pour le DLBCL R/R (lymphome transformé) : après au moins 2 lignes de traitement antérieures qui doivent avoir été administrées après la transformation.
• Pour le FL R/R (sauf pour le FL 3b) : après au moins 2 lignes de traitement antérieures et répondant aux critères de traitement au moment de l'inclusion selon l'évaluation de l'investigateur.
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Critères d'exclusion

• Les participants ne doivent présenter aucune atteinte connue ou suspectée du système nerveux central.
• Les participants ne doivent pas avoir subi de CAR-T antérieure, ni de radiothérapie ≤ 4 semaines, ni de traitement anticancéreux systémique ≤ 5 demi-vies ou 4 semaines, ni de SCT allogénique ≤ 6 mois (applicable uniquement aux cohortes de BMS-986458 en monothérapie ou en association avec le rituximab), ni de SCT autologue ≤ 3 mois avant le début de l'intervention de l'étude.
• Dans les cohortes de combinaison BMS-986458 + activateur de lymphocytes T : les participants ne doivent pas avoir d'antécédents d'alloSCT ou de transplantation d'organe solide, d'antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée ; d'antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ; d'infection chronique active connue ou suspectée par le virus d'Epstein-Barr (EBV).
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