Étude visant à évaluer le BMS-986458 seul et en association avec des agents anti-lymphome dans les lymphomes non hodgkiniens récidivants/réfractaires

Médicaments administrés

• Glofitamab
  Le Glofitamab est un anticorps (IgG1) monoclonal bispécifique humanisé se liant par le biais de deux sites de fixation au CD20 exprimé à la surface des lymphocytes B et par le biais d’un site de fixation au CD3 des lymphocytes T (T cell receptor, TCR). En se liant simultanément au CD20 des lymphocytes B et au CD3 sur les lymphocytes T, le glofitamab induit la formation d’une sy-napse immunologique, entraînant une activation et une prolifération des cellules T, la sécrétion de cytokines et leur relargage conduisant à la lyse des cellules B exprimant le CD20.
• BMS-986458
  Le BMS-986458 est un dégradeur de protéine ciblée (PROTACs ou ligand-directed degraders) en cours de développement. Il cible BCL6 (B-cell lymphoma 6), un facteur de transcription oncogénique fréquemment surexprimé dans certains lymphomes B comme le DLBCL (lymphome diffus à grandes cellules) et le lymphome folliculaire.
• Rituximab
  Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n'est pas internalisé et il n'existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d'action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l'anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l'étude princeps ayant permis l'extension d'AMM pour le rituximab lorsqu'il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.
• Obinutuzumab
  L'obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n'est pas internalisé et il n'existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l'obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d'action de l'obinutuzumab serait multiple. L'obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).
• Mosunetuzumab
  Le mosunetuzumab est un anticorps bispécifique anti-CD20/CD3 engageant les lymphocytes T ciblant les lymphocytes B exprimant CD20. C’est un agoniste conditionnel ; l’élimination des lymphocytes B ciblés n’est observée qu’en cas de liaison simultanée à CD20 sur les lymphocytes B et à CD3 sur les lymphocytes T. L’engagement de deux bras du mosunetuzumab entraîne la formation d’une synapse immunologique entre un lymphocyte B cible et un lymphocyte T cytotoxique, menant à l’activation du lymphocyte T. La libération dirigée de perforine et de granzymes résultant de l’activation du lymphocyte T via la synapse immunologique induit une lyse du lymphocyte B conduisant à la mort de la cellule.
• Epcoritamab
  L'Epcoritamab est un anticorps bispécifique humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre les antigènes CD3 et CD20, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant, administré par voie sous-cutanée. Il se lie simultanément au CD3 des lymphocytes T et au CD20 des cellules B ma-lignes entraînant une activation des lymphocytes T et leur activité cytotoxique permettant la lyse des cellules cibles portant le marqueur de surface CD-20. Une synapse immunologique est formée entre le lymphocyte T et la cellule B engendrant l’apop-tose des cellules malignes induite par les perforines et granzymes B.
• Golcadomide
  Le Golcadomide est un modulateur du complexe E3 ubiquitine ligase contenant du céréblon (CRL4-CRBN E3 ubiquitine ligase), avec une activité immunomodulatrice et antinéoplasique potentielle, en cours de développement.

Description des bras de traitement

Partie A1 (EXPÉRIMENTALE) : Monothérapie : Bras de monothérapie expérimentale administrant le BMS-986458 à des doses et jours spécifiés à des participants atteints d’un LNH en rechute ou réfractaire.

Partie A2 (EXPÉRIMENTALE) : Traitement combiné : Bras de traitement combiné expérimental administrant le BMS-986458 en association avec le rituximab, le glofitamab/obinutuzumab et le mosunetuzumab à des doses et jours spécifiés.

Partie B1 (EXPÉRIMENTALE) : Monothérapie : Bras d’extension de monothérapie expérimentale administrant le BMS-986458 à des doses et jours spécifiés à des participants atteints d’un LNH en rechute ou réfractaire.

Partie B2 (EXPÉRIMENTALE) : Traitement combiné : Bras d’extension de traitement combiné expérimental administrant le BMS-986458 en association avec le rituximab, le glofitamab/obinutuzumab, l’epcotitamab et le Golcadomide à des doses et jours spécifiés.

Partie B3 (EXPÉRIMENTALE) : Monothérapie : Bras d’extension de monothérapie expérimentale administrant le BMS-986458 à des doses et jours spécifiés à des participants atteints d’un LNH en rechute ou réfractaire.

Critères d'inclusion

• Participants âgés de ≥ 18 ans avec un NHL de première ligne ou R/R
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Critères d'exclusion

• Les participants ne doivent pas avoir reçu de CAR-T antérieur, ou de radiothérapie ≤ 4 semaines, de traitement anticancéreux systémique ≤ 5 demi-vies ou 4 semaines, de SCT allogénique ≤ 6 mois (applicable uniquement aux cohortes de monothérapie BMS-986458 ou de combinaison avec le rituximab), ou de SCT autologue ≤ 3 mois avant le début de l'intervention de l'étude
• Les participants ne doivent pas avoir d'implication connue ou suspectée du système nerveux central
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