Étude de l'ASP3082 chez les adultes atteints de tumeurs solides avancées

Médicaments administrés

• ASP3082
  L'ASP3082 est un dégradeur de protéines ciblé (Targeted Protein Degrader ou dégradeur PROTAC) en cours de développement. C’est une molécule bifonctionnelle qui possède : • une partie qui se lie spécifiquement à la protéine mutée KRAS G12D, • une autre partie qui recrute une ligase ubiquitine (E3) pour marquer cette protéine pour destruction par le protéasome.
• Docetaxel
  Le docetaxel est un cytotoxique de la famille des taxanes, qui sont des poisons du fuseau cellulaire. Synthétisé à partir de l'if européen, Taxus baccata, il stabilise les microtubules par liaison à la tubuline, ce qui inhibe leur dépolymérisation et bloque la mitose.
• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Cisplatine
  Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d'action élective est l'ADN auquel la molécule se lie.
• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.
• Pémétrexed
  Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l'ADN et de l'ARN.

Description des bras de traitement

ASP3082 + Docétaxel - CBNPC (EXPÉRIMENTAL) : Bras de recherche expérimental d’association thérapeutique chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules porteur de la mutation KRAS G12D : les participants reçoivent l’ASP3082 en association avec le docétaxel, selon des cycles de 21 jours.

ASP3082 + Pembrolizumab - CBNPC (EXPÉRIMENTAL) : Bras de recherche expérimental d’association thérapeutique chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules porteur de la mutation KRAS G12D : les participants reçoivent l’ASP3082 en association avec le pembrolizumab, selon des cycles de 21 jours.

ASP3082 + (Cisplatine ou Carboplatine) et Pémétrexed +/- Pembrolizumab - CBNPC (EXPÉRIMENTAL) : Bras de combinaison expérimental dans le CBNPC porteur de la mutation KRAS G12D : les participants reçoivent l’ASP3082 avec une chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine) et du pémétrexed, avec pembrolizumab en option, en cycles de 21 jours.

Critères d'inclusion

• Le participant a une tumeur solide maligne localement avancée (non résécable) ou métastatique avec une mutation documentée du gène Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog [KRAS] G12D et a reçu une thérapie standard antérieure, et l'investigateur ne voit aucun bénéfice clinique supplémentaire à poursuivre cette thérapie ciblée, ou est inéligible à recevoir des thérapies standard approuvées (sans limite au nombre de schémas de traitement antérieurs).
• Les participants ayant reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante à base de platine et ayant développé une maladie récurrente ou métastatique plus de 12 mois après l'achèvement de la thérapie peuvent être inclus.
• Les participants doivent avoir reçu une chimiothérapie contenant du platine antérieure (seulement pour l'initiation de sécurité) ou n'avoir jamais reçu de thérapie systémique (jusqu'à 1 cycle de pembrolizumab SoC [défini comme un cycle de 21 jours de 200 mg] dans la cohorte G et jusqu'à 1 cycle de chimiothérapie à base de platine SoC ± pembrolizumab [défini comme un cycle de 21 jours de 200 mg] ou pembrolizumab [défini comme un cycle de 21 jours de 200 mg] dans la cohorte H est autorisé avant le dépistage, à condition qu'un washout de 21 jours ait lieu avant C1D1).
• Pour le traitement combiné ASP3082 avec le pembrolizumab (cohorte G) ou la chimiothérapie à base de platine + pémétrexed +/- pembrolizumab (cohorte H) : le participant doit présenter un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique (stade IIIB-IV non résécable) documenté histologiquement (Remarque : pour la cohorte H uniquement, la tumeur doit être un CPNPC non épidermoïde) avec une mutation KRAS G12D et ont reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine (uniquement à titre d'introduction pour des raisons de sécurité) ou Les patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique sans mutation oncogénique activatrice ne doivent jamais avoir reçu de traitement systémique (jusqu'à un cycle de pembrolizumab standard [défini comme un cycle de 200 mg pendant 21 jours] dans la cohorte G et jusqu'à un cycle de chimiothérapie standard à base de platine ± pembrolizumab [défini comme un cycle de 200 mg pendant 21 jours] ou pembrolizumab seul [défini comme un cycle de 200 mg pendant 21 jours] dans la cohorte H est autorisé avant la sélection, à condition qu'une période d'élimination de 21 jours soit respectée avant le premier jour du cycle 1). Les patients atteints d'un CBNPC adjuvant ou néoadjuvant sans mutation oncogénique activatrice ne doivent pas avoir reçu de traitement systémique avant la sélection. Les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante à base de platine et ayant développé une récidive ou des métastases plus de 12 mois après la fin du traitement peuvent être inclus.
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Critères d'exclusion

• Le participant a une maladie leptomeningée comme manifestation de la malignité actuelle.
• Le participant a des métastases symptomatiques ou non traitées du système nerveux central (SNC). Les participants avec des métastases du SNC asymptomatiques et traitées sont éligibles.
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