[SUNRAY-01]Etude sur le LY3537982 Plus l'immunothérapie avec ou sans chimiothérapie chez des participants atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules muté KRAS G12C

Il s’agit d’une étude pivot mondiale chez des participants atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules muté KRAS G12C, localement avancé ou métastatique, comparant le traitement de première intention par:

• LY3537982 plus pembrolizumab par rapport au placebo et au pembrolizumab chez les patients ayant une expression PD-L1 ≥ 50 %
• LY3537982 plus Pembrolizumab, Pémétrexed et Platine versus Placebo et Pembrolizumab, Pémétrexed, Platine, quelle que soit l’expression de PD-L1.

Le LY3537982 est un inhibiteur covalent sélectif de KRAS G12C en cours de développement.

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

Le Carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

Le Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

L’étude est composée de sept bras:

Bras expérimental - Optimisation de la dose: LY3537982 niveau de dose 1 par voie orale plus pembrolizumab par voie intraveineuse sur des cycles de 21 jours.

Bras expérimental - Optimisation de la dose: LY3537982 niveau de dose 2 par voie orale plus pembrolizumab par voie intraveineuse sur des cycles de 21 jours.

Bras expérimental - Sécurité Lead In: LY3537982par voie orale plus Pembrolizumab, Pemetrexed et Platinum par voie intraveineuse sur des cycles de 21 jours.

Bras expérimental - Partie A : LY3537982 par voie orale plus pembrolizumab par voie intraveineuse sur des cycles de 21 jours.

Bras comparateur placebo / Partie A: Placebo par voie orale plus Pembrolizumab par voie intraveineuse sur des cycles de 21 jours.

Bras expérimental / Partie B: LY3537982 par voie orale plus Pembrolizumab, Pemetrexed et du platine (cisplatine ou carboplatine) par voie intraveineuse sur des cycles de 21 jours

Bras comparateur placebo / Partie B : Placebo par voie orale plus Pembrolizumab, Pemetrexed et du platine (cisplatine ou carboplatine) par voie intraveineuse sur des cycles de 21 jours.

Bras expérimental / Partie C: LY3537982 par voie orale plus Pembrolizumab par voie intraveineuse sur des cycles de 21 jours.

Critères d’inclusion:

• CPNPC confirmé histologiquement ou cytologiquement avec une maladie de stade IIIB-IIIC ou de stade IV, ne convenant pas à une chirurgie radicale à visée curative ou à une radiothérapie.
• Partie B et introduction à la sécurité Partie B : l’histologie de la tumeur doit être majoritairement non squameuse
• Doit avoir une maladie avec des signes de mutation KRAS G12C.
• Expression PD-L1 connue. Pour la Partie A, Supérieur ou égal à (≥) 50 pour cent (%), pour la partie B : 0 % à 100 %, pour la partie C: <50%.

Critères d’exclusion:

• Avoir une mutation ou une altération oncogène ciblable supplémentaire telles que EGFR, ALK, BRAF, HER2, MET, ROS1, RET, NTRK 1/2/3.
• Thérapie systémique antérieure (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée ou thérapie biologique) pour un CBNPC avancé ou métastatique. Un cycle de traitement standard avant l’inclusion à l’étude sera autorisé pour les cas où un traitement immédiat est cliniquement indiqué
• Métastases actives connues du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse.
• Critères d’exclusion pour les participants recevant du Pemetrexed et du Platinum (Partie B et Partie B de l’introduction à la sécurité)
  • Avoir une histologie à prédominance épidermoïde pour le CBNPC
  • Uniquement pour les participants présentant une insuffisance rénale légère à modérée : Impossible d’éviter l’aspirine, l’ibuprofène ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) deux jours avant (5 jours pour les AINS à action prolongée), le jour même et deux jours après l’administration de pemetrexed
  • Est incapable ou refuse de prendre des suppléments d’acide folique ou de vitamine B12.