[DF1001-001] Étude du DF1001 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Il s’agit d’une étude de phase I/II, première chez l’homme, en plusieurs parties, ouverte et à doses multiples croissantes, pour étudier l’innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, l’activité biologique et clinique du DF1001 chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques et expansion dans certaines indications.

Le DF1001-001 sera administré en monothérapie ou en association. Les combinaisons sont DF1001 + nivolumab, DF1001 + Nab paclitaxel et DF1001 + sacituzumab govitecan-hziy.

Cette fiche concerne le cancer du poumon non à petites cellules activé par HER2.

Le DF1001 est un traitement expérimental en France. C’est un traitement qui augmente l’activité des cellules naturellement tueuses (cellules NK ) et des lymphocytes T cytotoxiques contre les cellules tumorales.

Le Nivolumab est une immunothérapie ciblant les points de controle du système immuniatire autorisée en France. C’est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le Nab paclitaxel est une chimiothérapie, ayant l’AMM en France. Il induit la formation anormale de groupements de microtubules, empêchant ainsi les mitoses des cellules à multiplications rapides comme les cellules cancéreuses.

Le sacituzumab govitecan-hziy se lie aux cellules cancéreuses exprimant Trop-2 puis est internalisé avec la libération subséquente de SN-38 par un agent de liaison hydrolysable. Le SN-38 interagit avec la topoisomérase I et empêche la religation des coupures simple brin induite par la topoisomérase I. Les lésions de l’ADN qui en résultent entraînent l’apoptose et la mort cellulaire.

En phase 2, l’étude est composée de plusieurs cohortes dont 9 concernent le CBNPC :

Bras expérimental - Cohorte DF1001 en monothérapie dans les cancers avec amplification Erbb2 : DF1001 en monothérapie chez les patients atteints de tumeurs solides présentant une amplification erbb2 documentée, en utilisant la dose de phase 2 recommandée (RP2D) identifiée dans le bras d’augmentation de la dose en monothérapie.

Bras Expérimental - Cohorte thérapie combinée avec DF1001 et Nivolumab: augmentation de la dose de DF1001 en association avec le nivolumab chez les patients atteints de tumeurs solides sélectionnées (il existe un bras supplémentaire portant sur les études de pharmacocinétiques/pharmacodynamie).

Bras Expérimental - Cohorte thérapie combinée avec DF1001 et Nab-paclitaxel: augmentation de la dose combinée de DF1001 en association avec le nab-paclitaxel chez les patients atteints de tumeurs solides sélectionnées (il existe un bras supplémentaire portant sur les études de pharmacocinétiques/pharmacodynamie).

Bras Expérimental - Cohorte DF1001 en monothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC): DF1001 en monothérapie pour les patients atteints d’un CBNPC avec amplification erbb2 documentée en utilisant la dose de phase 2 recommandée (RP2D) identifiée dans le bras d’augmentation de la dose en monothérapie.

Bras Expérimental - Cohorte thérapie combinée avec DF1001 et Nivolumab dans le CBNPC: Thérapie combinée avec DF1001 et nivolumab chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avec une faible expression documentée de HER2 en utilisant la dose de phase 2 recommandée (RP2D) identifiée dans le bras thérapie combinée avec DF1001 et nivolumab.

Bras Expérimental - Cohorte Expansion exploratoire de l’efficacité du DF1001 en monothérapie dans le CBNPC : DF1001 en monothérapie recrutant chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avec documentation de l’activation de HER2.

Bras Expérimental - Cohorte Expansion exploratoire de l’efficacité de la thérapie combinée avec DF1001 et Sacituzumab Govitecan-hziy dans le CPNPC: Thérapie combinée de DF1001 et sacituzumab govitecan-hziy chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avec documentation de l’activation de HER2.

Critères d’inclusion :

• Fraction d’éjection ventriculaire gauche de base (FEVG) ≥ 55 % mesurée par échocardiographie (de préférence) ou par acquisition multigated (MUGA)
• Cohortes d’efficacité exploratoire CPNPC (HER2 amplifié) en Monothérapie et association avec le sacituzumab Govitecan-hziy:

  Avoir une progression d’un CPNPC localement avancé ou métastatique non résécable après le dernier traitement systémique (comme confirmé par l’investigateur) ou être intolérant au dernier traitement systémique.

  Avoir un statut de surexpression de HER2 (IHC 2+ ou 3+), ou une amplification de ERBB2, ou une mutation activatrice de HER2

  Avoir une maladie récurrente ou évolutive pendant ou après une chimiothérapie à base de doublet de platine

  Avoir reçu et progressé pendant ou après un traitement anti-PD-(L)1.

• Cohorte combinée Nivolumab « 3+3 »:

  Éligible pour recevoir du nivolumab pour une tumeur maligne d’origine épithéliale ou ne pas avoir de traitement standard disponible, ou le traitement standard a échoué et ne doit pas avoir reçu de nivolumab avant de rejoindre l’étude.

  L’expression de HER2 par immunohistochimie et/ou amplification ebb2 et/ou mutations activatrices erbb2 doit être documentée soit sur des tissus d’archives, soit sur une biopsie de tumeur fraîche.

• Cohorte combinée Nab paclitaxel « 3+3 »:

  Les patients doivent être éligibles au traitement par nab-paclitaxel ou ne disposer d’aucun traitement standard disponible, ou le traitement standard a échoué.

  L’expression de HER2 par immunohistochimie et/ou amplification erbb2 et/ou mutations activatrices erbb2 doit être documentée soit sur des tissus d’archives, soit sur une biopsie de tumeur fraîche

• Cohorte d’expansion amplifiée du panier erbb2:

  Historique documenté de l’amplification erbb2.

  Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne d’un traitement approuvé ou établi.

• Cohorte d’expansion du cancer du poumon non à petites cellules (HER2 Low):

  CPNPC histologiquement confirmé répondant aux critères de stade IIIB, stade IV ou maladie récurrente pour laquelle il a été confirmé qu’elle a une expression de HER2 (au moins 1+, cependant, les patients ne doivent pas porter d’amplification erbb2) via des tissus d’archives ou de biopsie fraîche avant l’inscription à l’étude.

  Les patients doivent avoir une maladie récurrente ou évolutive pendant ou après une chimiothérapie à base de doublet de platine.

• Cohorte d’expansion du cancer du poumon non à petites cellules (HER2 High):

  CPNPC histologiquement confirmé répondant aux critères de stade pour le stade IIIB, le stade IV ou une maladie récurrente dont il a été confirmé qu’elle a une amplification d’erbb2 via des tissus d’archives ou de biopsie fraîche avant l’inscription à l’étude.

  Les patients doivent avoir une maladie récurrente ou évolutive pendant ou après une chimiothérapie à base de doublet de platine.

Critères d’exclusion :

• Traitement concomitant avec un médicament non autorisé comme dans la section Médicaments et thérapies non autorisés. Un traitement antérieur avec des médicaments ciblant spécifiquement la voie HER2 (mAb ou inhibiteur de la tyrosine kinase [ITK]) est acceptable, moyennant une période de sevrage (4 semaines pour les mAb ou les protéines thérapeutiques et 2 semaines pour un ITK).
• L’administration à court terme de stéroïdes systémiques (c’est-à-dire pour les réactions allergiques ou la gestion des événements indésirables d’origine immunitaire [irAE]) est autorisée.
• Maladie à progression rapide.
• Métastases actives ou antécédents de métastases du système nerveux central (SNC).