[DEMETHER] Traitement d'entretien PHESGO après induction courte par T-DXd pour cancer du sein localement récurrent ou métastatique non résécable HER2+

Il s’agit d’un essai de phase II multicentrique, ouvert, à un seul bras, explorant le maintien du trastuzumab et du pertuzumab après le trastuzumab deruxtecan comme traitement d’induction du cancer du sein HER2+ non résécable, localement récurrent ou métastatique.

Le Trastuzumab deruxtecan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.

Le PHESGO est une association fixe de trastuzumab et de pertuzumab administrée par voie sous cutanée. L’association pertuzumab-trastuzumab inhibe le fonctionnement et la dimérisation des récepteurs de la famille HER, les voies de signalisation sous-jacentes (voie des MAP kinases notamment), et la prolifération des cellules tumorales. Le Trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2). Il se lie au niveau du domaine juxta-membranaire de HER-2, ce qui inhibe la cascade de signalisation dépendante de HER-2 et induit une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). Le Pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) dirigé contre le sous-domaine II du récepteur HER-2 (site de fixation différent de celui du trastuzumab). Il inhibe l’hétérodimérisation de HER-2 avec HER-3. Le pertuzumab est aussi un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

L’essai est composé d’un bras unique:

Bras expérimental - Phase de traitement d’induction T-DXd suivie d’une phase de traitement d’entretien PHESGO:

Phase d’induction: Administration de 6 cycles de T-DXd 5,4 mg/kg en perfusion intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Les participants peuvent poursuivre le traitement PHESGO si le T-DXd est interrompu prématurément en raison d’une toxicité inacceptable avant la progression de la maladie et après le retour à une toxicité de grade ≤ 1, à un grade 0 en cas de PID/pneumonite ou à un grade 2 en cas d’alopécie/autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité. Si une toxicité inacceptable du T-DXd survient au cours des 6 premiers cycles de la phase d’induction avec le T-DXd, les participants peuvent recevoir une chimiothérapie à base de taxane en concomitance avec le traitement PHESGO à la discrétion de l’investigateur.

Phase d’entretien : Tous les participants recevront PHESGO avec une dose de charge de 1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab en injection sous-cutanée pendant 8 minutes le jour 1 du premier cycle de 21 jours, et avec une dose d’entretien de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab en injection sous-cutanée toutes les 3 semaines.

Critères d’inclusion:

• Cancer du sein métastatique ou récidivant localement non résécable documenté par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) qui ne se prête pas à une résection à visée curative.
• Preuve de surexpression du gène HER2 dans la tumeur confirmée par un laboratoire central désigné par MEDSIR ou si le patient dispose d’un rapport de pathologie confirmant la surexpression du gène HER2 par des tests locaux, de préférence sur l’échantillon métastatique le plus récent disponible. Dans le dernier cas, le tissu tumoral ou le sang doit être envoyé à un laboratoire central désigné par MEDSIR pour confirmation du statut HER2. L’analyse de l’échantillon de tumeur primaire sera acceptée si le tissu métastatique est inaccessible.
• Doit avoir un statut connu du récepteur d’œstrogène (ER) et du récepteur de progestérone (PgR) déterminé localement avant l’entrée dans l’étude.
• Aucune chimiothérapie antérieure et/ou thérapie ciblant HER2 pour une maladie avancée (une ligne antérieure de thérapie endocrinienne est autorisée pour le cancer du sein métastatique). Peut avoir reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante et/ou une thérapie ciblant HER2 avant le début du traitement de l’étude, avec un intervalle sans maladie depuis la fin du traitement systémique (à l’exclusion de l’hormonothérapie) jusqu’au diagnostic métastatique d’au moins 12 mois.

Critères d’exclusion :

• A déjà été traité par T-DXd en traitement adjuvant ou néoadjuvant.
• Métastases du système nerveux central (SNC) actives, non contrôlées ou symptomatiques connues et/ou maladie leptoméningée telles qu’indiquées par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive. Remarque : les patients ayant des antécédents de métastases du SNC sont éligibles s’ils ont déjà été traités par thérapie locale, sont cliniquement stables et n’ont pas pris d’anticonvulsivants ni de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l’étude.