Étude du DR-01 chez des sujets atteints de leucémie lymphoïde à grands lymphocytes granuleux ou de lymphomes cytotoxiques
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Il s’agit d’une étude multicentrique de phase 1/2, première administration chez l’homme, visant à évaluer l’innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’activité antitumorale du DR-01 chez les patients adultes atteints de leucémie lymphoïde à grands lymphocytes granuleux ou de lymphomes cytotoxiques.
Médicaments administrés
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DR‑01
Le DR‑01 est un anticorps monoclonal humain non‑fucosylé (IgG1) en cours de développement, qui cible CD94, un récepteur exprimé sur certaines cellules cytotoxiques (comme des lymphocytes T CD8⁺, cellules γδ et cellules NK).
Description des bras de traitement
Partie A – Escalade de dose de DR-01 à 1 mg/kg : Les sujets reçoivent du DR-01 à la dose de 1 mg/kg : administration initiale selon un schéma primaire (toutes les deux semaines), secondaire (jours 1, 8, 15, 29) ou tertiaire (jours 1 à 5, 15, 29) au cours du premier mois, suivie d’une administration mensuelle jusqu’à 6 mg/kg pendant 25 cycles maximum. Bras expérimental d’escalade de dose.
Partie A – Escalade de dose de DR-01 à 3 mg/kg : Les sujets reçoivent du DR-01 à la dose de 3 mg/kg : administration initiale selon un schéma primaire (toutes les deux semaines), secondaire (jours 1, 8, 15, 29) ou tertiaire (jours 1 à 5, 15, 29) au cours du premier mois, suivie d’une administration mensuelle jusqu’à 10 mg/kg pendant 25 cycles maximum. Bras expérimental d’escalade de dose.
Partie A - Escalade de dose de 6 mg/kg de DR-01 : Les sujets reçoivent du DR-01 à la dose de 6 mg/kg : administration initiale selon un schéma primaire (toutes les deux semaines), secondaire (jours 1, 8, 15, 29) ou tertiaire (jours 1 à 5, 15, 29) au cours du premier mois, suivie d’une administration mensuelle jusqu’à 10 mg/kg pendant un maximum de 25 cycles. Bras expérimental d’escalade de dose.
Partie A – Escalade de dose de DR-01 à 10 mg/kg : Les sujets reçoivent du DR-01 à la dose de 10 mg/kg : administration initiale selon un schéma primaire (toutes les deux semaines), secondaire (jours 1, 8, 15, 29) ou tertiaire (jours 1 à 5, 15, 29) au cours du premier mois, suivie d’une administration mensuelle jusqu’à 10 mg/kg pendant un maximum de 25 cycles. Bras expérimental d’escalade de dose.
Partie A – Désescalade de dose de DR-01 (0,3 à <1 mg/kg) : En cas de toxicité limitant la dose ou de recommandation de sécurité, les sujets reçoivent du DR-01 à une dose de 0,3 à <1 mg/kg : administration initiale selon un schéma primaire (toutes les deux semaines), secondaire (jours 1, 8, 15, 29) ou tertiaire (jours 1 à 5, 15, 29) au cours du premier mois, suivie d’une administration mensuelle jusqu’à 3 mg/kg pendant 25 cycles maximum. Bras expérimental de désescalade de dose.
Partie B Extension de dose (Cohorte B2) Dose/régime optimisé de DR-01 : Bras d’expansion de dose expérimental dans la partie B Cohorte B2 (sujets atteints de lymphome cytotoxique) : les sujets reçoivent la dose/régime optimisé de DR-01 déterminé dans la partie A via des schémas primaires (bihebdomadaires), secondaires (jours 1, 8, 15, 29) ou tertiaires (jours 1 à 5, 15, 29), suivis d’une administration mensuelle jusqu’à 25 doses.
Critères d'inclusion
- Les sujets doivent avoir échoué au moins un schéma systémique antérieur
- Pour la Partie B2 uniquement, évaluable selon les critères de réponse suivants tels que documentés lors du dépistage : 1. Pour PTCL-NOS cytotoxique, ENKTL, MEITL, EATL, SPTCL - Les sujets doivent avoir une maladie mesurable radiographiquement par tomodensitométrie (CT) ou tomodensitométrie/tomographie par émission de positons (PET) définie comme au moins un nœud mesurant >1,5 cm ou une lésion extranodale mesurable d'au moins 1,0 cm dans le plus grand diamètre à évaluer selon les critères de Lugano (Cheson 2014). 2. Pour PCGDTCL, ET-CTCL, HVLPD, CuPTCL-NOS cytotoxique - Les sujets avec des variantes cutanées primaires doivent avoir au moins 1 lésion mesurable qui est évaluable selon les critères d'Olsen (Olsen 2021) ou avoir une implication leucémique qui peut être évaluée selon des critères de réponse TPLL modifiés (Staber 2019). 3. Pour HSTCL, ANKL, SysEBV TCL - Les sujets avec une maladie hépatosplénique sans maladie mesurable selon les critères de Lugano (Cheson 2014) ou une implication leucémique dans la moelle osseuse ou le sang périphérique qui est évaluable pour la réponse selon des critères de réponse TPLL modifiés (Staber 2019)
- Diagnostic histologiquement confirmé d'un lymphome cytotoxique par un hématopathologiste (selon la classification OMS 2016 [Swerdlow 2016])
- plus...
- Pour la Partie A uniquement, une maladie évaluable est acceptable
- Disponibilité d'un échantillon de tissu post-progression ou volonté de consentir à une biopsie de base
- Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables et efficaces
- Fonctionnement suffisant des organes clés et coagulation
- Les sujets féminins en âge de procréer (post-ménarchiques, ayant un utérus intact et au moins un ovaire, et étant <1 an post-ménopausique) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace depuis l'inscription jusqu'à au moins 12 mois après la dernière dose de DR-01
- ≥18 ans
- Capable de comprendre et de se conformer aux procédures d'étude requises par le protocole et de signer volontairement un document de consentement éclairé écrit
- moins...
Critères d'exclusion
- Une lymphocytose LGL réactive à une infection virale ou LGL associée à un syndrome myélodysplasique (SMD) ou une leucémie myéloïde aiguë (LMA)
- plus...
- Involvement actif ou suspecté du système nerveux central maligne
- Les toxicités des thérapies anticancéreuses antérieures doivent avoir disparu à des niveaux de base ou à un grade 1 (sauf pour l'alopécie, la neuropathie périphérique ou les paramètres hématologiques répondant aux critères d'inclusion)
- Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA)
- Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de type 1 ou 2 (VIH-1 ou VIH-2)
- Complications de malignité menaçant la vie et sévères (par exemple, hémorragie incontrôlée, pneumonie avec hypoxie ou choc, et/ou coagulation intravasculaire disséminée)
- Toute thérapie immunosuppressive pour GVHD pour les sujets qui sont post-HSCT allogénique
- Deuxième malignité active connue
- Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant C1D1 (nécessitant plus qu'une anesthésie locale ou un blocage de plexus)
- HSCT autologue dans les 40 jours suivant C1D1, HSCT allogénique dans les 90 jours
- Toute condition nécessitant une thérapie hormonale (sauf pour la contraception, la thérapie de remplacement hormonal et la prophylaxie hormonale pour une malignité antérieure)
- Infection par l'hépatite B (antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBsAg] positif), ou hépatite C (anticorps contre le virus de l'hépatite C [HCV] positif, confirmé par l'acide ribonucléique du HCV). Les sujets avec un HCV avec un virus indétectable après traitement sont éligibles
- Infection systémique active ou infection localisée sévère nécessitant des antibiotiques, antiviraux ou antifongiques systémiques
- Toute autre condition médicale ou psychiatrique, ou anomalie de laboratoire qui augmenterait le risque associé à la participation à l'étude, selon l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical
- Utilisation de corticostéroïdes systémiques à des niveaux de dose interdits dans les 15 jours précédant C1D1 (sauf pour la prophylaxie des réactions au contraste radiodiagnostique et la prémédication définie par l'étude) ou utilisation d'autres médicaments immunosuppresseurs non biologiques dans les 15 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus courte) précédant C1D1
- moins...
- Pathologies requises
- Types histologiques requis
- Sous-types histologique requis
- Stade requis
- Lesions du système nerveux central requises
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises
- Précédents traitements exclus
- Âge minimum
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Lymphome
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Lymphome T
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Lymphome T périphérique
Lymphome T cutané
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Disséminé (stades III et IV)
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Aucune
Traitées / Controlées
-
1
2
3 ou plus
-
Naïf de traitement systémique
-
18
Centres d'investigation
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