Étude du DR-01 chez des sujets atteints de leucémie lymphoïde à grands lymphocytes granuleux ou de lymphomes cytotoxiques
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Il s’agit d’une étude multicentrique de phase 1/2, première administration chez l’homme, visant à évaluer l’innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’activité antitumorale du DR-01 chez les patients adultes atteints de leucémie lymphoïde à grands lymphocytes granuleux ou de lymphomes cytotoxiques.
Médicaments administrés
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DR‑01
Le DR‑01 est un anticorps monoclonal humain non‑fucosylé (IgG1) en cours de développement, qui cible CD94, un récepteur exprimé sur certaines cellules cytotoxiques (comme des lymphocytes T CD8⁺, cellules γδ et cellules NK).
Description des bras de traitement
Partie A – Escalade de dose de DR-01 à 1 mg/kg : Les sujets reçoivent du DR-01 à la dose de 1 mg/kg : administration initiale selon un schéma primaire (toutes les deux semaines), secondaire (jours 1, 8, 15, 29) ou tertiaire (jours 1 à 5, 15, 29) au cours du premier mois, suivie d’une administration mensuelle jusqu’à 6 mg/kg pendant 25 cycles maximum. Bras expérimental d’escalade de dose.
Partie A – Escalade de dose de DR-01 à 3 mg/kg : Les sujets reçoivent du DR-01 à la dose de 3 mg/kg : administration initiale selon un schéma primaire (toutes les deux semaines), secondaire (jours 1, 8, 15, 29) ou tertiaire (jours 1 à 5, 15, 29) au cours du premier mois, suivie d’une administration mensuelle jusqu’à 10 mg/kg pendant 25 cycles maximum. Bras expérimental d’escalade de dose.
Partie A - Escalade de dose de 6 mg/kg de DR-01 : Les sujets reçoivent du DR-01 à la dose de 6 mg/kg : administration initiale selon un schéma primaire (toutes les deux semaines), secondaire (jours 1, 8, 15, 29) ou tertiaire (jours 1 à 5, 15, 29) au cours du premier mois, suivie d’une administration mensuelle jusqu’à 10 mg/kg pendant un maximum de 25 cycles. Bras expérimental d’escalade de dose.
Partie A – Escalade de dose de DR-01 à 10 mg/kg : Les sujets reçoivent du DR-01 à la dose de 10 mg/kg : administration initiale selon un schéma primaire (toutes les deux semaines), secondaire (jours 1, 8, 15, 29) ou tertiaire (jours 1 à 5, 15, 29) au cours du premier mois, suivie d’une administration mensuelle jusqu’à 10 mg/kg pendant un maximum de 25 cycles. Bras expérimental d’escalade de dose.
Partie A – Désescalade de dose de DR-01 (0,3 à <1 mg/kg) : En cas de toxicité limitant la dose ou de recommandation de sécurité, les sujets reçoivent du DR-01 à une dose de 0,3 à <1 mg/kg : administration initiale selon un schéma primaire (toutes les deux semaines), secondaire (jours 1, 8, 15, 29) ou tertiaire (jours 1 à 5, 15, 29) au cours du premier mois, suivie d’une administration mensuelle jusqu’à 3 mg/kg pendant 25 cycles maximum. Bras expérimental de désescalade de dose.
Partie B Expansion de dose (Cohorte B2) Dose/régime optimisé de DR-01 : Bras d’expansion de dose expérimental dans la partie B Cohorte B2 (sujets atteints de lymphome cytotoxique) : les sujets reçoivent la dose/régime optimisé de DR-01 déterminé dans la partie A via des schémas primaires (bihebdomadaires), secondaires (jours 1, 8, 15, 29) ou tertiaires (jours 1 à 5, 15, 29), suivis d’une administration mensuelle jusqu’à 25 doses.
Critères d'inclusion
- Les sujets doivent avoir présenté un échec à au moins deux traitements systémiques antérieurs.
- Diagnostic histologiquement confirmé d’un lymphome cytotoxique par un hématopathologiste (selon la classification de l’OMS 2016 [Swerdlow 2016]).
- plus...
- Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception efficaces et acceptables.
- ≥18 ans.
- Capable de comprendre et de respecter les procédures d'étude requises par le protocole et de signer volontairement un document de consentement éclairé écrit.
- Fonctionnement suffisant des organes vitaux et coagulation.
- Disponibilité d'un échantillon de tissu post-progression ou volonté de consentir à une biopsie de référence.
- Les sujets féminins en âge de procréer (ménarchiques, ayant un utérus intact et au moins un ovaire, et ménopausées depuis moins d'un an) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace depuis leur inscription jusqu'à au moins 12 mois après la dernière dose de DR-01.
- Pour la partie B2 uniquement : les sujets doivent présenter une maladie mesurable radiologiquement pour être évalués selon les critères de Lugano. Les sujets présentant des variantes cutanées primitives doivent présenter au moins une lésion mesurable évaluable selon les critères d’Olsen (Olsen 2021) ou une atteinte leucémique évaluable selon des critères de réponse TPLL modifiés (Staber 2019). Les sujets atteints d’une atteinte hépatosplénique ou d’autres variantes ne présentant pas de maladie mesurable selon les critères de Lugano (Cheson 2014) peuvent être éligibles après discussion avec le médecin responsable de l’étude s’ils présentent une atteinte leucémique identifiable dans la moelle osseuse ou le sang périphérique (répondant à la définition du phénotype cytotoxique CD8+) évaluable selon des critères de réponse TPLL modifiés (Staber 2019), ou une atteinte cutanée évaluable selon les critères d’Olsen (Olsen 2021).
- Pour la partie A seulement, une maladie évaluable est acceptable.
- moins...
Critères d'exclusion
- Atteinte maligne active ou suspectée du système nerveux central.
- plus...
- Infection systémique active ou infection localisée grave nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques systémiques.
- Complications graves et potentiellement mortelles d'une tumeur maligne (par exemple, hémorragie incontrôlée, pneumonie avec hypoxie ou choc et/ou coagulation intravasculaire disséminée).
- Seconde tumeur maligne active connue.
- Infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) de type 1 ou 2 (VIH-1 ou VIH-2).
- Infection par le virus de l'hépatite B (antigène de surface du virus de l'hépatite B [AgHBs] positif) ou par le virus de l'hépatite C (anticorps anti-VHC positifs, confirmés par la présence d'ARN du VHC). Les sujets atteints d'hépatite C dont la charge virale est indétectable après traitement sont éligibles.
- Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA).
- L’utilisation de corticostéroïdes systémiques (par exemple, > 5 mg/jour de prednisone ou équivalent chez les sujets atteints de leucémie à grands lymphocytes granuleux [les sujets sous 20 mg de prednisone ou équivalent pour le traitement de la leucémie à grands lymphocytes granuleux doivent voir leur dose réduite à 5 mg dans les 28 jours suivant le jour 1 du cycle 1 [C1D1]) et > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent chez les sujets atteints de lymphome cytotoxique) dans les 15 jours précédant le C1D1 (sauf en cas de prophylaxie des réactions aux produits de contraste radiodiagnostiques), ou d’autres immunosuppresseurs non biologiques dans les 15 jours précédant le C1D1, est interdite. Les patients sous prednisone stable à une dose ≤ 10 mg pour des affections rhumatologiques ou auto-immunes documentées sont exemptés de cette exigence.
- Toute affection nécessitant un traitement hormonal (à l'exception de la contraception, du traitement hormonal substitutif et de la prophylaxie hormonale pour une tumeur maligne antérieure).
- Toute autre affection médicale ou psychiatrique, ou anomalie de laboratoire, qui augmenterait le risque associé à la participation à l'étude, de l'avis de l'investigateur ou du médecin responsable.
- Les toxicités des traitements anticancéreux antérieurs doivent être revenues à leur niveau de base ou à un grade 1 (à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie périphérique ou des paramètres hématologiques répondant aux critères d'inclusion).
- Greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 40 jours suivant le 1er jour du cycle 1, greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques dans les 90 jours.
- Tout traitement immunosuppresseur pour la GVHD chez les sujets ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
- Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant le J1 du cycle (nécessite plus qu'une anesthésie locale ou un blocage du plexus).
- moins...
- Pathologies requises
- Types histologiques requis
- Sous-types histologique requis
- Stade requis
- Lesions du système nerveux central requises
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises
- Précédents traitements exclus
- Âge minimum
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Lymphome
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Lymphome T
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Lymphome T périphérique
Lymphome T cutané
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Disséminé (stades III et IV)
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Aucune
Traitées / Controlées
-
2
3 ou plus
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Naïf de traitement systémique
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18
Centres d'investigation
3 centres investigateurs en cours de recrutement
Sponsors
Les sponsors porteurs de l'essai