[METROmaJX] Étude du le cyclophosphamide métronomique et du poxvirus oncolytique JX-594 chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs ou triples négatifs ou d'un sarcome avancé des tissus mous

Il s’agit d’une étude de phase I/II sur le cyclophosphamide métronomique et le poxvirus oncolytique JX-594 chez des patients atteints d’un cancer du sein avancé aux récepteurs hormonaux positifs ou triple négatif ou d’un sarcome avancé des tissus mous

Le JX594 ( ou PEXA-VEC) est un virus oncolytique (variole). C’est un virus de la vaccine de souche Wyeth, capable de se répliquer, qui a été génétiquement modifié pour inactiver le gène endogène de la thymidine kinase et pour exprimer les gènes GM-CSF et LacZ humains.

Le Cyclophosphamide est un agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine, appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l’organisme. Il agit par interaction directe sur l’ADN (acide désoxyribonucléique) en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l’intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Cette action entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatiques de l’ADN, ainsi que la formation de ponts alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de l’ADN aboutissant à la destruction cellulaire. Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en G0.

La chimiothérapie métronomique est définie comme la dose minimale biologique efficace (DME) d’un agent de chimiothérapie administré en continu sans intervalle libre prolongé du médicament qui conduit à l’activité antitumorale.

L’Avelumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). Il se lie au PD-L1 et bloque l’interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 (protéine de mort programmée 1) et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD-L1 sur les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses anti-tumorales des lymphocytes T. Il induit également une lyse directe des cellules tumorales par les cellules Natural Killer (NK) via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (CCDA)

Dans le cadre du cancer du sein, la phase 2 de cette étude comprend deux bras:

Bras 1 Expérimental Cancer du sein HER2-: Administration de X-594 à la dose recommandée par la phase I, en IV aux jours 8 et 22 du premier cycle, puis au Jour 8 des cycles suivants (1 cycle comporte 28 jours) associé au CYCLOPHOSPHAMIDE Métronomique PO à la dose de 50mg, 2 x/jour, 1 semaine sur 2.

Bras 2 Expérimental Cancer du sein triple Négatif: Administration d’AVELUMAB en IV, à la dose de 10mg/kg toutes les 2 semaines à partir du Jour 15 du Cycle 1, associé au CYCLOPHOSPHAMIDE Métronomique PO à la dose de 50mg 2x/jour débuté 7 jours avant le Jour 1 du cycle 1 (phase d’imprégnation), et poursuivi 1 semaine sur 2, et associé au JX-594 administré en intratumoral (1x109 p.f.u) au jour 1 du cycle 1, puis toutes les 2 semaines pour un maximum de 4 administrations.

Critères d’inclusion :

• Patientes atteintes d’un cancer du sein HER2 négatif confirmé histologiquement (traitement par CP+JX-594), ou triple négatif (traitement par avélumab + CP+JX-594)
• Maladie localement avancée métastatique ou non résécable

Critères d’exclusion :

• Traitement antérieur avec JX-594 ou autre traitement à base de vecteur vaccinal
• Les patients recevant des produits inhibiteurs ou inducteurs du CYP450 2B6
• Antécédents d’affection cutanée exfoliative sévère nécessitant un traitement systémique pendant plus de 4 semaines au cours des deux dernières années.
• Maladie auto-immune active pour les patients traités par Avelumab
• Métastase active du système nerveux central (SNC)
• Utilisation de stéroïdes (quelle que soit la voie d’administration), d’interféron/interféron pégylé ou de ribavirine qui ne peut être interrompue dans les 14 jours précédant toute dose de JX-594.
• Incapacité à suspendre un traitement antihypertenseur pendant 48 heures avant et 48 heures après tous les traitements par JX-594.