Étude visant à évaluer l'optimisation du profil du syndrome de libération de cytokines lors du traitement par GLOFITAMAB en association avec la GEMCITABINE plus l'OXALIPLATINE chez les participants atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant/réfractaire

Il s’agit d’une étude de phase II, ouverte et multicentrique, visant à évaluer l’optimisation du profil du syndrome de libération des cytokines (SLC) pour le glofitamab en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine chez les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire. L’objectif principal de cet essai est d’étudier la fréquence et la gravité du syndrome de libération des cytokines (SLC) chez les participants atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) recevant une association glofitamab + gemcitabine + oxaliplatine (Glofit-GemOx), suivie d’un traitement par glofitamab seul.

Le Glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique se liant de manière bivalente au CD20 exprimé à la surface des cellules B et de manière monovalente au CD3 exprimé à la surface des cellules T. En se liant simultanément au CD20 sur les cellules B et au CD3 sur la cellule T, le glofitamab induit la formation d’une synapse immunologique, entraînant une puissante activation et prolifération des cellules T, la sécrétion de cytokines et le relargage de protéines cytolytiques conduisant à la lyse des cellules B exprimant le CD20.

La Gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l’ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l’ADN.

L’Oxaliplatine est un dérivé du platine appartenant à la famille des alkylants. Ses métabolites interagissent avec l’ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entre deux guanines adjacentes, ce qui interrompt la synthèse de l’ADN et entraîne la mort cellulaire.

L’Obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n’est pas internalisé et il n’existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l’obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d’action de l’obinutuzumab serait multiple. L’obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

L’étude est composée d’un bras unique:

Bras expérimental: Administration d’un prétraitement par Obinutuzumab, par voie intraveineuse (IV) 7 jours avant la première dose de Glofitamab, suivie d’une association Glofitamab (par voie intraveineuse, pendant un maximum de 12 cycles de 21 jours) + Gemcitabine (par voie intraveineuse, pendant un maximum de 8 cycles de 21 jours) + Oxaliplatine (par voie intraveineuse, pendant un maximum de 8 cycles de 21 jours).

Critères d’inclusion :

• Lymphome diffus à grandes cellules B confirmé histologiquement, sans autre spécification (NOS)
• Maladie rechute/réfractaire, définie comme : rechute = maladie ayant récidivé après une réponse ayant duré ≥ 6 mois après la fin de la dernière ligne de traitement ; Réfractaire = maladie n’ayant pas répondu ou ayant progressé moins de 6 mois après la fin de la dernière ligne de traitement
• Au moins une ligne de traitement systémique antérieur
• Les participants ayant échoué à une seule ligne de traitement antérieur ne doivent pas être candidats à une chimiothérapie à haute dose suivie d’une autogreffe de cellules souches (AGCS).

Critères d’exclusion :

• Participation antérieure à l’étude GO41943 (NCT04313608), GO41944 (STARGLO ; NCT04408638) ou à l’étude GO44900 (NCT06624085)
• Participant ayant échoué à un seul traitement antérieur et candidat à une greffe de cellules souches
• Antécédents de transformation d’une maladie indolente en LDGCB
• Lymphome B de haut grade avec réarrangements de MYC et de BCL2 et/ou BCL6, et lymphome B de haut grade SAI, tel que défini par les recommandations de l’OMS de 2016
• Lymphome médiastinal primitif à cellules B
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins (ou aux protéines de fusion apparentées aux anticorps recombinants) ou sensibilité ou allergie connue aux produits murins
• Contre-indication à l’obinutuzumab, à la gemcitabine, à l’oxaliplatine ou au tocilizumab
• Traitement antérieur par glofitamab ou autres anticorps bispécifiques ciblant à la fois CD20 et CD3
• Traitement antérieur par gemcitabine ou oxaliplatine
• Lymphome primitif ou secondaire du SNC au moment du recrutement ou antécédents de lymphome du système nerveux central (SNC). Une atteinte antérieure du SNC ayant été définitivement traitée et confirmée par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou analyse du liquide céphalorachidien comme étant en rémission complète est autorisée
• Maladie du SNC actuelle ou antécédents, telle qu’un accident vasculaire cérébral, une épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative
• Antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) ou de leucoencéphalopathie multifocale progressive
• Antécédent de transplantation d’organe solide ou de greffe allogénique de cellules souches
• Utilisation continue de corticostéroïdes systémiques qui, de l’avis de l’investigateur, expose le participant à un risque accru de maladie iatrogène liée aux stéroïdes Insuffisance surrénalienne
• Antécédents cliniques significatifs de cirrhose hépatique