[TulmiSTAR-01] Une étude ouverte d'escalade de dose et d'expansion, suivie d'une étude de phase II du tulmimetostat (DZR123) et du JSB462 (luxdegalutamide) chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Drugs administered

• Tulmimetostat
  Le tulmimetostat est un inhibiteur dual d’EZH2 et EZH1 en cours de développement.
• Luxdegalutamide
  Le luxdegalutamide est un antagoniste du récepteur aux androgènes (AR) en cours de développement.

Treatment arms

Partie 1a : Cohorte DL1A (EXPÉRIMENTALE) : Tulmimetostat DL1 QD + JSB462 Dose 1 QD : Cohorte de phase 1a d’escalade de dose recevant du tulmimetostat à la dose 1 une fois par jour, en association avec du JSB462 à la dose 1 une fois par jour. Ce bras expérimental évalue la sécurité et la tolérance.

Partie 1a : Cohorte DL1B (EXPÉRIMENTALE) : Tulmimetostat DL1 QD + JSB462 Dose 2 QD : Cohorte de phase 1a d’escalade de dose recevant du tulmimetostat à la dose 1 une fois par jour, en association avec du JSB462 à la dose 2 une fois par jour. Ce bras expérimental évalue la sécurité et la tolérance.

Partie 1a : Cohorte DL2A (EXPÉRIMENTALE) : Tulmimetostat DL2 QD + JSB462 Dose 1 QD : Cohorte de phase 1a d’escalade de dose recevant du tulmimetostat à la dose 2 une fois par jour, en association avec du JSB462 à la dose 1 une fois par jour. Ce bras expérimental évalue la sécurité et la tolérance.

Partie 1a : Cohorte DL2B (EXPÉRIMENTALE) : Tulmimetostat DL2 QD + JSB462 Dose 2 QD : Cohorte de phase 1a d’escalade de dose recevant du tulmimetostat à la dose 2 une fois par jour, en association avec du JSB462 à la dose 2 une fois par jour. Ce bras expérimental évalue la sécurité et la tolérance.

Partie 1a : Cohorte DL3A (EXPÉRIMENTALE) : Tulmimetostat DL3 QD + JSB462 Dose 1 QD : Cohorte de phase 1a d’escalade de dose recevant du tulmimetostat à la dose 3 une fois par jour, en association avec du JSB462 à la dose 1 une fois par jour. Ce bras expérimental évalue la sécurité et la tolérance.

Partie 1a : Cohorte DL3B (EXPÉRIMENTALE) : Tulmimetostat DL3 QD + JSB462 Dose 2 QD : Cohorte de phase 1a d’escalade de dose recevant du tulmimetostat à la dose 3 une fois par jour, en association avec du JSB462 à la dose 2 une fois par jour. Ce bras expérimental évalue la sécurité et la tolérance.

Partie 1b : Bras A (EXPÉRIMENTAL) : Tulmimetostat Dose 1 QD + JSB462 QD : Bras d’expansion de dose de phase 1b recevant la dose 1 de tulmimetostat une fois par jour en association avec le JSB462 une fois par jour. Ce bras expérimental vise à optimiser la dose et à évaluer l’efficacité préliminaire.

Partie 1b : Bras B (EXPÉRIMENTAL) : Tulmimetostat Dose 2 QD + JSB462 QD : Bras d’expansion de dose de phase 1b recevant la dose 2 de tulmimetostat une fois par jour en association avec le JSB462 une fois par jour. Ce bras expérimental vise à optimiser la dose et à évaluer l’efficacité préliminaire.

Partie 2 : Bras 1 (EXPÉRIMENTAL) : Tulmimetostat RP2D QD + JSB462 QD : Bras expérimental de phase 2 recevant le tulmimetostat à la dose recommandée pour la phase 2 une fois par jour en association avec le JSB462 une fois par jour afin d’évaluer l’efficacité.

Partie 2 : Bras 2 (COMPARATEUR ACTIF) : Traitement standard à la discrétion de l’investigateur : Bras de comparaison active de phase 2 recevant le traitement standard à la discrétion de l’investigateur (ARPI, chimiothérapie ou Pluvicto). Comparateur pour les évaluations d’efficacité.

Inclusion criterias

• Le participant doit présenter un adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement et/ou cytologiquement, sans caractéristiques neuroendocrines ou à petites cellules (biopsie actuelle ou antérieure de la prostate et/ou du site métastatique).
• Le participant doit avoir ≥ 1 lésion métastatique présente sur l'imagerie CT, IRM ou scintigraphie osseuse de dépistage/de base obtenue ≤ 28 jours avant le début du traitement (Partie 1a escalade de dose) ou de la randomisation (Partie 1b expansion de dose et Partie 2).
• Le participant doit présenter un mCRPC progressif.
• Le participant doit avoir un taux de testostérone sérique/plasmatique de castration (< 50 ng/dL ou < 1,7 nmol/L).
• Partie 1a et 1b seulement : doit avoir progressé sous au moins un ARPI de deuxième génération antérieur (abiratérone, enzalutamide, darolutamide ou apalutamide).
• Partie 2 seulement : doit avoir progressé sous un ARPI de deuxième génération antérieur (abiratérone, enzalutamide, darolutamide ou apalutamide).
• Partie 1a : augmentation de dose uniquement : peut avoir reçu jusqu’à deux lignes de chimiothérapie antérieures dans le cadre d’un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC). Remarque : une chimiothérapie antérieure est autorisée dans le cadre d’un cancer de la prostate hormonosensible (HSPC).
• Partie 1b : expansion/optimisation de dose uniquement : les patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) peuvent avoir reçu jusqu’à une ligne de chimiothérapie antérieure. Remarque : une chimiothérapie antérieure est autorisée dans le cadre d’un cancer de la prostate hormonosensible (HSPC).
• Partie 2 seulement : Les participants doivent être naïfs aux taxanes dans le contexte du mCRPC ; une chimiothérapie antérieure est autorisée uniquement dans le contexte du HSPC.
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Exclusion criterias

• Traitement antérieur par un inhibiteur de PRC2, y compris, mais sans s'y limiter, les inhibiteurs d'EZH2, les inhibiteurs d'EZH2/1 ou les inhibiteurs du développement de l'ectoderme embryonnaire (EED).
• Traitement antérieur par un composé dégradant les protéines ciblant le récepteur des androgènes.
• Traitement antérieur par radioligand dans le contexte du mCRPC, sauf dans la partie 1a où les participants peuvent avoir reçu un RLT dans le contexte du mCRPC.
• Les participants présentant des signes de mCRPC ou de récidive biochimique / maladie PSA seule ou cancer de la prostate asymptomatique sans maladie métastatique connue et sans besoin de traitement et avec un PSA normal pendant ≥ 1 an avant l'entrée dans l'étude.
• Les participants ayant des antécédents de métastases du SNC doivent avoir reçu un traitement (chirurgie, radiothérapie, Gamma Knife) et être neurologiquement stables, asymptomatiques et ne pas recevoir de corticostéroïdes à visée de préservation de l'intégrité neurologique. Les patients atteints d'une atteinte leptoméningée sont éligibles si ces zones ont été traitées, sont stables et ne présentent aucun déficit neurologique. Chez les patients présentant des métastases parenchymateuses du SNC (ou des antécédents de métastases du SNC), l'imagerie radiologique initiale et ultérieure doit comprendre une évaluation cérébrale par IRM (de préférence) ou par tomodensitométrie avec injection de produit de contraste.
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