#NCT07193394 #2024-519624-24-00
Breast cancer Phase 2

[H3RAKLES] Tucatinib et trastuzumab dans le cancer du sein métastatique HER3 muté et HER2 non amplifié

Last updated on Feb 27, 2026

L’essai H3RAKLES permettrait aux patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique progressif d’accéder à une ligne supplémentaire de traitement systémique. Les patientes incluses dans cet essai auront déjà reçu au moins deux lignes de chimiothérapie (et potentiellement plusieurs lignes d’hormonothérapie pour les patientes présentant un cancer du sein RH+). Dans ce contexte, peu de traitements ont démontré un bénéfice clinique significatif, et toute option supplémentaire est précieuse. De plus, les données précliniques et cliniques indiquent une forte probabilité de bénéfice clinique, comme indiqué précédemment dans le tableau 1, toutes les patientes traitées par trastuzumab et un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant HER2 ayant présenté une réponse. Par ailleurs, avec le recul de plusieurs années concernant l’association lapatinib, trastuzumab et capécitabine, nous anticipons une excellente tolérance avec ce même traitement sans capécitabine.

L’essai de phase II à un seul bras H3RAKLES évaluera l’association du tucatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase HER2, et du trastuzumab, un anticorps anti-HER2, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ou non résécable, sans amplification de HER2 et porteur d’une mutation activatrice d’ERBB3. Afin de démontrer la pertinence thérapeutique des mutations d’ERBB3, toutes les patientes recevront une association de trastuzumab et de tucatinib, administrée par cycles de 3 semaines.

Drugs administered

  • Tucatinib
    Le Tucatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase réversible, puissant et sélectif ciblant l’HER2. Il inhibe la croissance des tumeurs stimulées par l’HER2.
  • Trastuzumab
    Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2). Il se lie au niveau du domaine juxta-membranaire de HER-2, ce qui inhibe la cascade de signalisation dépendante de HER-2 et induit une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Treatment arms

Traitement par l’association tucatinib et trastuzumab (EXPÉRIMENTAL) : Patients atteints d’un cancer du sein métastatique ou non résécable HER2-non amplifié porteur d’une mutation activatrice d’ERBB3, traités par une association de tucatinib et de trastuzumab en cycles de 3 semaines. Ce bras expérimental évalue l’association tucatinib-trastuzumab.

Inclusion criterias

  • cancer du sein métastatique ou non résécable
  • HER2-négatif (défini par un résultat IHC 0+, IHC 1+ ou IHC 2+ et une absence d'amplification ISH, conformément aux recommandations ASCO/CAP) sur le dernier échantillon tumoral analysable
  • Avoir reçu au moins deux lignes de chimiothérapie antérieures pour un cancer du sein avancé : dont au moins une ligne d’anticorps conjugué, à la discrétion de l’investigateur ou, en présence d’une mutation germinale BRCA, un inhibiteur de PARP
  • Mutation somatique ERBB3 de classe IV ou V déterminée sur un échantillon tumoral obtenu lors de l'étape de dépistage moléculaire
  • Âge ≥ 18 ans
  • État de performance ECOG ≤ 2 (Annexe A)
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % évaluée par échocardiographie (ECHO) ou scintigraphie myocardique synchronisée (MUGA) documentée dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement à l'étude
  • Fonctionnement organique adéquat : 1. Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min, calculée selon les recommandations de l’établissement ; 2. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert, qui peuvent être inclus si la bilirubine conjuguée est ≤ 1,5 fois la LSN ; 3. Transaminases (aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase) ≤ 2,5 fois la LSN (≤ 5 fois la LSN en cas de métastases hépatiques).
  • Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif moins de 7 jours avant la première dose du traitement.
  • Définition de la période post-ménopausique : après les premières règles et jusqu’à la ménopause, sauf en cas de stérilité permanente ; la ménopause est définie par l’absence de règles pendant 12 mois sans autre cause.
  • Les participantes à l'étude WCBP et les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive très efficace pendant l'étude et pendant les 3 mois suivant la fin du traitement expérimental.
  • Les patients doivent être éligibles à l'étape de traitement selon l'avis de l'investigateur.
  • Les patients doivent être couverts par un régime d'assurance maladie
  • Patients capables de fournir un consentement éclairé signé
  • Maladie évaluable, selon les critères d'inclusion RECIST v1.1
  • less...

Exclusion criterias

  • Toute personne ayant déjà reçu un traitement ciblant HER2. Un traitement antérieur par trastuzumab deruxtecan est autorisé, conformément à l'AMM, chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-faible (IHC 1+ ou 2+, ISH non amplifié).
  • Métastases cérébrales symptomatiques et non traitées ou métastases cérébrales nécessitant un traitement urgent, ou métastases cérébrales nécessitant une dose > 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent)
  • Métastases leptoméningées
  • Antécédents de réactions allergiques au trastuzumab, au tucatinib ou à des médicaments chimiquement similaires.
  • Les patientes enceintes, allaitantes ou qui envisagent une grossesse, depuis le moment du consentement éclairé jusqu'à 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, doivent exclure ce risque.
  • Incapacité à avaler des comprimés, maladie gastro-intestinale importante ou antécédents de chirurgie empêchant une absorption orale adéquate des médicaments.
  • Avoir utilisé un inhibiteur puissant du CYP2C8 au cours des 5 demi-vies précédant la première dose du traitement à l'étude, ou avoir utilisé un inducteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 au cours des 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Tout traitement par thérapie anticancéreuse systémique (y compris l'hormonothérapie), radiothérapie non ciblée sur le système nerveux central (SNC) ou agent expérimental doit être administré 3 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH).
  • Participation à un autre essai clinique interventionnel
  • Radiothérapie cérébrale totale < 21 jours avant la première dose de traitement, radiothérapie stéréotaxique < 7 jours avant la première dose de traitement
  • Intervention chirurgicale majeure (y compris la chirurgie des métastases cérébrales) moins de 21 jours avant la première dose du traitement
  • Preuve, dans les 2 ans suivant le début du traitement de l'étude, d'une autre affection maligne ayant nécessité un traitement systémique
  • Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable survenus dans les 24 semaines précédant la première administration du traitement à l'étude
  • Présenter une maladie cardiopulmonaire cliniquement significative, telle que : une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement ; une hypertension non contrôlée (définie par une pression artérielle systolique persistante > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg sous traitement antihypertenseur) ; des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; une dyspnée sévère au repos (grade 3 ou supérieur selon la classification CTCAE v5.0) due à des complications d’un cancer avancé ; une hypoxie nécessitant une oxygénothérapie, sauf si celle-ci est uniquement nécessaire pour traiter un syndrome d’apnées obstructives du sommeil ; un allongement de l’intervalle QTc de grade 2 ou plus à l’ECG de dépistage.
  • Affections pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT ou une torsade de pointes induits par un médicament : syndrome du QT long congénital ou acquis ; antécédents familiaux de mort subite ; antécédents d'allongement de l'intervalle QT induit par un médicament ; utilisation actuelle de médicaments présentant un risque connu et reconnu d'allongement de l'intervalle QT (voir la ligne « Association reconnue » à l'annexe D).
  • Sont porteurs connus d'une hépatite B ou C active ou souffrent d'une autre maladie hépatique chronique connue
  • Sont connus pour être positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  • Altération de l’état mental ou trouble psychiatrique qui, de l’avis de l’investigateur, empêcherait un consentement éclairé valable du patient.
  • Les patients qui ont des difficultés à participer aux essais cliniques pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques
  • Personne privée de liberté ou sous tutelle
  • less...
Required conditions
Breast cancer
Required HER2 statuses
HER2 Negative
Required disease stage
Locally Advanced Metastatic
Required genetic anomalies
Other mutation
Required number of previous lines of therapy for current stage of disease
2 3 or more
Required previous treatments at advanced or metastatic stage
Chemotherapy Hormone therapy
Maximum ECOG
2 - Ambulatory and capable of all selfcare but una...
Minimum age
18

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