#NCT04678362
#2024-516182-37-01
Cancer de la vessie / VES / urètre
Phase 2
[TALASUR] TALazoparib et avelumab en traitement d'entretien du carcinome urothélial métastatique ou localement avancé sensible au platine
Mis à jour le 1 avr. 2026
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L’objectif principal est de déterminer l’efficacité d’un traitement d’entretien associant le talazoparib et l’avelumab après une chimiothérapie à base de platine chez les patients atteints d’un carcinome urothélial localement avancé/métastatique.
Médicaments administrés
-
Talazoparib
Le talazoparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), dont PARP, PARP1 et PARP2. Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l’ADN cellulaire, comme la réparation de l’ADN, la transcription génétique et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses grâce à 2 mécanismes : l’inhibition de l’activité catalytique de PARP et le piégeage de PARP, par lequel la protéine PARP liée à un PARPi ne se dissocie pas facilement d’une lésion de l’ADN, ce qui empêche la réparation, la réplication et la transcription de l’ADN entrainant ainsi l’apoptose et/ou la mort cellulaire. Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l’ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation du taux de γH2AX, marqueur de cassures de l’ADN double brin et provoque une diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l’apoptose. L’activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivée de patient (PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine. Dans ce modèle PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté le taux de γH2AX et l’apoptose dans les tumeurs -
Avélumab
Avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). Avélumab se lie au PD-L1 et bloque l’interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD-L1 sur les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses anti-tumorales des lymphocytes T. Il a été montré qu’avélumab induisait aussi une lyse directe des cellules tumorales par les cellules Natural Killer (NK) via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).
Description des bras de traitement
Talazoparib+avelumab (EXPÉRIMENTAL) : Talazoparib par voie orale à 1 mg par jour (0,75 mg en cas d’insuffisance rénale légère) en cycles de 28 jours plus avelumab 800 mg IV le jour 1 et le jour 15 de chaque cycle de 28 jours ; le traitement d’entretien expérimental a été poursuivi jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.
Critères d'inclusion
- Une dose minimale de carboplatine AUC 4,5 est requise pour être comptabilisée dans 1 cycle.
- Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome urothélial du bassinet, de l'uretère (voies urinaires supérieures), de la vessie ou de l'urètre. Les carcinomes transitionnels et les carcinomes mixtes transitionnels/non transitionnels sont acceptés, mais le carcinome transitionnel doit être prédominant.
- Maladie documentée de stade IV (T4b, N0, M0 ; tout T, N1-N3, M0 ; tout T, tout N, M1) non candidate à un traitement curatif par chirurgie ou radiothérapie au début de la chimiothérapie de première ligne à base de platine.
- Le patient doit avoir terminé, avant son inclusion, une polychimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine) pendant au moins 4 cycles (jusqu'à 6 cycles maximum) et présenter une stabilisation de la maladie, une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (RC) à la chimiothérapie, selon les critères RECIST 1.1.
- Une dose minimale de 55 mg/m² de cisplatine est requise pour être comptabilisée dans 1 cycle.
- La chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante est autorisée (avec un délai d'au moins 12 mois entre la dernière dose de chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante et la rechute).
- plus...
- Patient âgé de 18 ans ou plus le jour du consentement à l'étude
- Obtention du consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
- L’éligibilité basée sur ce critère sera établie localement par l’investigateur en examinant les évaluations radiologiques pré- et post-chimiothérapie (CT/IRM).
- Le patient doit être inclus dans l'étude dans les 8 semaines suivant la dernière dose de chimiothérapie et doit commencer le traitement de l'étude au moins 3 semaines après la dernière dose de chimiothérapie.
- Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2
- Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL (le patient a pu être transfusé avant son inclusion)
- Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L
- Numération plaquettaire ≥ 100 G/L
- Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement
- Aspartate aminotransférase (AST) / Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN
- Le patient doit présenter une clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation CKD ≥ 40 mL/min
- Capable d'avaler et de retenir un médicament oral
- Espérance de vie > 12 semaines
- Test de grossesse sérique (pour les femmes en âge de procréer) négatif lors du dépistage
- Les patients de sexe masculin susceptibles de procréer et les patientes en âge de procréer et présentant un risque de grossesse doivent s'engager à utiliser deux méthodes de contraception hautement efficaces pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 60 jours après la dernière administration du traitement.
- Patient affilié à un système de sécurité sociale français ou bénéficiaire d'un tel système
- Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris de suivre le traitement et de se soumettre aux visites et examens programmés.
- Facultatif : fourniture d’un bloc (ou d’une sous-partie) récent de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) provenant de la biopsie tumorale primaire ou métastatique la plus récente.
- moins...
Critères d'exclusion
- Patient n'ayant jamais reçu de chimiothérapie à base de sel de platine (cisplatine ou carboplatine) pour un carcinome urothélial avancé/métastatique
- Patient ayant déjà reçu plus d'une ligne de chimiothérapie pour un carcinome urothélial avancé/métastatique
- Patient dont la maladie a progressé selon les critères RECIST v1.1 après une chimiothérapie de première ligne à base de platine pour un carcinome urothélial. Le cancer ne doit pas être en phase de progression au moment de l'inclusion.
- Patient présentant des métastases connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse
- Tout traitement antérieur par un inhibiteur de PARP ou toute immunothérapie (par exemple, anti-CTLA-4 ou anti-PDL1/PD1)
- plus...
- Autres tumeurs malignes diagnostiquées au cours des 3 dernières années, à l'exception des cancers non mélanomiques traités de manière adéquate, des cancers de la peau traités à visée curative, des cancers in situ du col de l'utérus, des carcinomes canalaires in situ (CCIS) et des cancers de la prostate localisés sans récidive du PSA.
- Patient présentant des antécédents de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde ou des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM
- Maladie auto-immune active susceptible de s'aggraver lors de l'administration d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type 1, de vitiligo, de psoriasis ou d'hypo- ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles. Les traitements de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive à dose physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) sont autorisés. Tout traitement par un médicament immunosuppresseur en cours ou administré dans les 7 jours précédant l'inclusion est exclu, à l'exception des éléments suivants : * Corticostéroïdes intranasaux, inhalés ou locaux, ou injections de corticostéroïdes locaux (telles que les injections intra-articulaires) * Corticostéroïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent * Corticostéroïdes en prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (telles que la prémédication avant un scanner)
- Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement expérimental ou radiothérapie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement. Une radiothérapie palliative antérieure (≤ 10 fractions) pour des lésions métastatiques est autorisée à condition qu'elle ait été terminée au moins une semaine avant le début du traitement par talazoparib et avelumab.
- Infection virale active (VIH, hépatite B/C) ou antécédents connus de test positif au VIH
- Tout traitement concomitant avec un médicament figurant sur la liste des médicaments interdits, tels que les vaccins vivants, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp (voir la section « Traitements concomitants interdits ») ou de corticostéroïdes systémiques à une dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, est interdit. Les vaccins vivants administrés plus de 30 jours avant l'inclusion dans l'étude sont autorisés.
- Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative (p. ex. active) ou d’accident vasculaire cérébral (AVC) survenus au cours des 3 mois précédant l’inclusion : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère ou instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe II ou plus de la classification de la New York Heart Association), arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement médicamenteux, hypertension artérielle non contrôlée, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire
- Patient considéré comme présentant un risque médical élevé en raison d'une affection médicale grave et non contrôlée, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active et non contrôlée. À titre d'exemple, sans toutefois s'y limiter, on peut citer une arythmie ventriculaire non contrôlée, une crise d'épilepsie majeure non contrôlée, une compression médullaire instable, un syndrome de la veine cave supérieure, une pneumopathie interstitielle bilatérale étendue ou tout trouble psychiatrique empêchant l'obtention d'un consentement éclairé.
- Embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde survenue dans les 3 mois précédant l'inclusion (sauf si la maladie est stable, asymptomatique et traitée par une héparine de bas poids moléculaire pendant au moins 10 jours avant le début du traitement par Talazoparib + Avelumab).
- Femme enceinte ou allaitante
- La participation à une autre étude interventionnelle avec un traitement anticancéreux systémique dans les 4 semaines précédant l'inclusion est un critère d'exclusion. L'inclusion dans des études observationnelles ou interventionnelles ne portant pas sur un produit de santé est autorisée. Les patients faisant l'objet d'un suivi téléphonique des toxicités et d'une surveillance biologique simple ou répondant à d'autres questionnaires peuvent être inclus.
- Les patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et les patients présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
- Antécédents de transplantation d'organes, y compris allogreffe de cellules souches ou double transplantation de sang de cordon ombilical.
- Patient présentant une hypersensibilité connue au talazoparib et à l'avelumab ou à l'un des excipients du produit.
- Les personnes vulnérables au regard de la loi (mineurs, adultes sous protection juridique, personnes privées de liberté)
- Autres toxicités persistantes liées à des traitements anticancéreux antérieurs : « Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (grade NCI CTCAE > 1) ; toutefois, l’alopécie, la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou d’autres toxicités de grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon l’avis de l’investigateur sont acceptables. »
- moins...
- Pathologies requises
- Types histologiques requis
- Sous-types histologique requis
- Stade requis
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
-
Cancer de la vessie / VES / urètre
-
Cancer de la vessie invasif
Cancer des voies excrétrices supérieures
Cancer de l’urètre
-
Carcinome urothélial
Autre
-
Localement avancé
Métastatique
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Aucune
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Chimiothérapie
-
Immunothérapie
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