[FORAGER-1] Étude du LOXO-435 (LY3866288) chez des participants atteints de cancer présentant une altération du gène FGFR3

Médicaments administrés

• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Enfortumab vedotin
  Le enfortumab vedotin est un conjugué anticorps-médicament composé d’un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine Nectine-4 couplé à la monométhyl auristatine E (MMAE) qui perturbe les microtubules. L'agent MMAE est couplé à l’anticorps monoclonal à l'aide d'un un agent de liaison sensible au clivage protéolytique. Les données non cliniques suggèrent que le conjugué anticorps-médicament se lie aux cellules tumorales. Le conjugué est ensuite internalisé et l’agent cytotoxique est libéré à l’intérieur de la cellule. Le monométhyl auristatine E se lie aux microtubules inhibant la division cellulaire, induisant par la suite une mort cellulaire apoptotique.
• LOXO-435
  Le LOXO-435 (LY3866288) est un inhibiteur sélectif de FGFR3 en cours de développement. FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) est une protéine réceptrice tyrosine kinase impliquée dans la prolifération cellulaire et la survie des cellules tumorales lorsque mutée ou surexprimée. Ce médicament se lie spécifiquement à FGFR3, bloquant les signaux de croissance tumorale chez les cellules qui présentent des altérations de ce gèn

Description des bras de traitement

Phase 1a : Cohorte A2 – Optimisation de la dose de LOXO-435 en monothérapie : EXPÉRIMENTAL : LOXO-435 administré par voie orale

Phase 1b : Cohortes B1, B2, B4 et C1 – Extension de la dose de LOXO-435 en monothérapie : EXPÉRIMENTAL : LOXO-435 administré par voie orale

Phase 1b : Cohorte B3 – LOXO-435 associé au pembrolizumab : EXPÉRIMENTAL : LOXO-435 administré par voie orale en association avec le pembrolizumab administré par voie intraveineuse (IV)

Phase 1b : Cohorte B5 – LOXO-435 associé au pembrolizumab et à l’enfortumab Vedotin : EXPÉRIMENTAL : LOXO-435 administré par voie orale en association avec le pembrolizumab administré par voie intraveineuse et l’enfortumab vedotin administré par voie intraveineuse

Critères d'inclusion

• Cohortes A2, B2, B3 et B5 : Diagnostic histologique de cancer urothélial (CU) localement avancé ou métastatique avec une altération génétique FGFR3 qualifiante
• Cohortes B1 et B4 : Diagnostic histologique du cancer urothélial localement avancé ou métastatique
• Présenter un cancer de tumeur solide avec une altération de la voie FGFR3 détectée par des tests moléculaires sur un échantillon tumoral ou sanguin et considérée comme exploitable.
• Les participants des cohortes A2, B2 et B3 doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur, et ceux des cohortes B1 et B4 au moins deux traitements antérieurs, dans un contexte localement avancé ou métastatique.
• Cohorte B5 : Les participants n’ont pas reçu de traitement systémique antérieur pour un cancer urothélial localement avancé ou métastatique.
• Cohorte A1/A2/B3 : Un traitement antérieur par inhibiteur de FGFR est autorisé, mais non requis.
• Cohorte B1/B4 : Les participants doivent avoir déjà été traités par erdafitinib
• Cohortes B2, B5 et C1 : Les participants doivent être naïfs aux inhibiteurs de FGFR.
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Critères d'exclusion

• Participants atteints d'une tumeur maligne primitive du système nerveux central (SNC)
• Métastases du SNC non traitées ou non contrôlées
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