Étude du zanzalintinib en association avec des agents d'immuno-oncologie chez des participants atteints de tumeurs solides

Médicaments administrés

• Zanzalintinib
  Inhibiteur de tyrosine kinases administré par voie orale en cours de développement.
• Nivolumab
  Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Ipilimumab
  L'ipilimumab, anticorps monoclonal humain (IgG1), interagit avec l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), lequel est un régulateur négatif de l'activation des cellules T. L'ipilimumab potentialise les cellules T en bloquant spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération et à l'infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d'action de l'ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T.
• Nivolumab
  Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Description des bras de traitement

Cohortes d’escalade de dose de zanzalintinib + nivolumab : EXPÉRIMENTAL : Environ 12 participants seront inclus pour 1 à 2 niveaux de dose de zanzalintinib selon un schéma d’inclusion progressive (« rolling 6 »).

Cohortes d’escalade de dose de zanzalintinib + nivolumab + ipilimumab : EXPÉRIMENTAL : Environ 12 participants seront inclus pour 1 à 2 niveaux de dose de zanzalintinib selon un schéma d’inclusion progressive (« rolling 6 »).

Cohortes d’expansion de cohorte de zanzalintinib + nivolumab : EXPÉRIMENTAL : La dose recommandée lors de la phase d’escalade de dose pourra être étudiée plus en détail dans des cohortes spécifiques à chaque type de tumeur.

Cohortes d’expansion de cohorte de zanzalintinib + nivolumab + ipilimumab : EXPÉRIMENTAL : La dose recommandée lors de la phase d’escalade de dose pourra être étudiée plus en détail dans des cohortes spécifiques à chaque type de tumeur.

Cohortes d’expansion avec zanzalintinib en monothérapie : Type de bras : EXPÉRIMENTAL

Cohortes d’escalade de dose avec zanzalintinib + nivolumab + relatlimab : EXPÉRIMENTAL : Environ 12 participants seront inclus dans l’étude, répartis sur 1 à 2 niveaux de dose de zanzalintinib selon le schéma « rolling 6 ».

Cohortes d’expansion avec zanzalintinib + nivolumab + relatlimab : EXPÉRIMENTAL : La dose recommandée lors de la phase d’escalade de dose pourra être étudiée plus en détail dans des cohortes spécifiques à chaque type de tumeur.

Critères d'inclusion

• Tumeur solide confirmée par cytologie ou histologie, non résécable, localement avancée ou métastatique.
• Cohortes d’escalade de dose : participants atteints d’une tumeur solide non résécable ou métastatique et pour lesquels il n’existe pas de thérapies prolongeant la vie ou pour lesquelles les thérapies disponibles sont intolérables ou ne sont plus efficaces.
• Cohorte d'expansion 1 (ccRCC) : Participants atteints d'un CCR avancé ou métastatique non résécable avec une composante à cellules claires qui n'ont pas reçu de traitement systémique antérieur.
• Remarque : Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur ciblant un facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) non vasculaire est autorisé si la récidive de la maladie survient 6 mois après la dernière dose.
• Cohorte d'expansion 2 (ccRCC) : Participants atteints d'un CCR avancé ou métastatique non résécable avec une composante à cellules claires.
• Doit avoir progressé radiographiquement après une thérapie combinée consistant en un anticorps monoclonal (mAb) ciblant la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1)/ligand de mort programmée 1 (PD-L1) avec un inhibiteur de la tyrosine kinase du facteur de croissance endothélial vasculaire (récepteur) (VEGFR-TKI) ou un mAb ciblant PD-1 avec un mAb CTLA-4 comme ligne de traitement précédente.
• Ne doit pas avoir reçu plus d'un traitement systémique anticancéreux antérieur pour un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique non résécable.
• Cohorte d'expansion 3 (mCRPC) : Hommes atteints d'un adénocarcinome métastatique de la prostate.
• Doit avoir progressé pendant ou après une nouvelle hormonothérapie (NHT) administrée pour un cancer de la prostate localement avancé sensible à la castration (T3 ou T4) ou métastatique sensible à la castration (CSPC), un CRPC M0 ou un mCRPC.
• Cohorte d'expansion 4 (UC, ICI-naïf) : Participants atteints d'un carcinome transitionnel de l'urothélium (y compris le bassinet rénal, l'uretère, la vessie ou l'urètre) confirmé histologiquement comme non résécable, localement avancé ou métastatique.
• Doit avoir progressé pendant ou après un traitement combiné de première ligne à base de platine, y compris les participants ayant reçu un traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur contenant du platine avec une récidive de la maladie < 12 mois après la fin du dernier traitement.
• Ne doit pas avoir reçu plus d'une ligne de traitement anticancéreux systémique antérieure pour une maladie non résécable, localement avancée ou métastatique.
• Cohorte d'expansion 5 (après enfortumab vedotin [EV] et ICI) : Participants atteints d'un carcinome urothélial prédominant non résécable, localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement.
• Maladie progressive après un traitement antérieur par EV ou inéligible à un traitement par EV, et progression après un traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1/PD-L1 ou inéligible à un inhibiteur de PD-1/PD-L1.
• Un traitement antérieur à base de platine est autorisé, mais non obligatoire.
• Un traitement antérieur par d'autres agents est autorisé, mais non requis.
• Cohorte d'expansion 6 (nccRCC) : Participants atteints d'un nccRCC avancé ou métastatique non résécable des sous-types suivants : papillaire, non classé, et associé à une translocation, avec déficit en fumarate hydratase (FH) et en succinate déshydrogénase (SDH). Les caractéristiques sarcomatoïdes sont autorisées parmi les sous-types histologiques éligibles.
• Aucun traitement anticancéreux systémique antérieur n'est autorisé, sauf un traitement adjuvant ou néoadjuvant si la récidive de la maladie est survenue au moins 6 mois après la dernière dose.
• Cohorte d'expansion 7 (HCC) : Participants atteints d'un HCC localement avancé ou métastatique et/ou non résécable qui ne peut faire l'objet d'un traitement curatif ou d'une thérapie locorégionale.
• Cohorte d'expansion 8 (NSCLC) : Participants atteints d'un NSCLC non épidermoïde de stade IV avec une expression positive de PD-L1 (score de proportion tumorale [TPS] 1-49 %) et sans traitement anticancéreux systémique antérieur pour une maladie métastatique.
• Cohorte d'expansion 9 (NSCLC) : Participants atteints d'un NSCLC non épidermoïde de stade IV ayant progressé radiologiquement après un traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (anti-PD-1 ou anti-PD-L1) pour une maladie métastatique.
• Cohorte d'expansion 10 (CRC) : Participants atteints d'un adénocarcinome du côlon ou du rectum non résécable, localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement.
• Cohorte d'expansion 11 (HNSCC) : Participant atteint d'un HNSCC inopérable, réfractaire, récidivant ou métastatique de la cavité buccale, de l'oropharynx, de l'hypopharynx et du larynx. Score positif combiné PD-L1 (CPS) ≥ 1.
• Cohorte d'expansion 12 (ccRCC) : Participants atteints d'un CCR avancé ou métastatique non résécable avec une composante à cellules claires, y compris les participants qui présentent également une caractéristique sacromatoïde.
• Ne doit pas avoir reçu plus de deux lignes de traitement systémique anticancéreux antérieures pour un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique non résécable.
• Cohorte d'expansion 13 et Cohorte 14 (ccRCC 1L) : Participants atteints d'un CCR avancé ou métastatique non résécable avec une composante claire, y compris les participants qui présentent également une caractéristique sacromatoïde.
• Pour toutes les cohortes d'expansion, à l'exception de la cohorte 3 : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1, telle que déterminée par l'investigateur.
• plus...

Critères d'exclusion

• Pour la cohorte 10 (CRC, 2L+) : Réception d'un traitement antérieur par régorafénib et/ou trifluridine + tipiracil (TAS-102).
• Pour la cohorte 11 (HNSCC) : Site tumoral primaire de la région nasopharyngée.
• Pour toutes les cohortes d'escalade de dose : traitement antérieur par zanzalintinib. Pour toutes les cohortes d'expansion : traitement antérieur par zanzalintinib, nivolumab, ipilimumab ou relatlimab, à l'exception des traitements suivants : un traitement antérieur ciblant PD-1/PD-L1, LAG-3 et CTLA-4 pour une maladie localement avancée ou métastatique est autorisé pour les cohortes 2 (ccRCC), 5 (UC), 9 (NSCLC) et 12 (ccRCC), et un traitement antérieur en situation néoadjuvante ou adjuvante est autorisé pour les cohortes 13 et 14 (ccRCC 1L).
• Pour toutes les cohortes d'escalade de dose et la cohorte d'expansion 2 (ccRCC), 3 (mCRPC), la cohorte 5 (UC), la cohorte 9 (NSCLC), la cohorte 10 (CRC) et la cohorte 12 : réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris un inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Pour la cohorte 3 (mCRPC) : administration d'abiratérone dans la semaine précédant la première dose du traitement à l'étude ; administration de cyprotérone dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ; ou administration de flutamide, de nilutamide, de bicalutamide, d'enzalutamide ou d'autres inhibiteurs des récepteurs des androgènes dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Pour toutes les cohortes d'escalade de dose et la cohorte d'expansion 2 (ccRCC), la cohorte 3 (mCRPC), la cohorte 5 (UC), la cohorte 9 (NSCLC) et la cohorte 10 (CRC), et la cohorte 12 : réception de tout type d'anticorps anticancéreux ou de chimiothérapie systémique dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Tout médicament complémentaire (par exemple, suppléments à base de plantes ou médicaments traditionnels chinois) destiné à traiter la maladie étudiée dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents de radiothérapie externe pour métastases osseuses dans les 2 semaines, pour d'autres sites tumoraux dans les 4 semaines et de traitement au radium-223 dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, sauf indication contraire.
• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf si elles ont été traitées de manière adéquate par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stabilisées pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
• Pour la cohorte 2 (ccRCC, 2L) : Réception d'une trithérapie antérieure comprenant un VEGFR-TKI, un mAb ciblant PD1 et un mAb CTLA-4.
• Pour la cohorte 3 (mCRPC) : Réception d'une chimiothérapie à base de taxane pour le mCRPC.
• Pour la cohorte 4 (UC, ICI-naïf) : Participants ayant présenté une récidive dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant anti-PD-(L)1.
• Pour la cohorte 6 (nccRCC, 1L) : Participants atteints de carcinome chromophobe, de carcinome médullaire rénal ou de nccRCC pur des canaux collecteurs.
• Pour la cohorte 7 (HCC) : Encéphalopathie hépatique (EH) documentée dans les 6 mois précédant la première dose.
• Pour la cohorte 7 (HCC) : Ascite cliniquement significative (c.-à-d. ascite nécessitant une paracentèse ou une augmentation des diurétiques) dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Pour la cohorte 7 (HCC) : les participants qui ont reçu un traitement anticancéreux local, y compris une intervention chirurgicale, une injection percutanée d'éthanol (PEI), une ablation par radiofréquence (RFA), une ablation par micro-ondes (MWA), une chimioembolisation transartérielle (TACE) ou une radioembolisation transartérielle (TARE), dans les 28 jours précédant la première dose.
• Pour la cohorte 7 (HCC) : participants atteints d'un carcinome fibrolamellaire connu, d'un carcinome hépatocellulaire sarcomatoïde ou d'un cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte.
• plus...